Серосодержащих веществ реализуется в зависимости от достигнутой концентрации их в клетках радиочувствительных тканей, тогда как производные индолилалкиламинов повышают радиорезистентность тканей и всего организма млекопитающего главным образом благодаря развитию гипоксии вследствие сосудосуживающего фармакологического действия серотонина и мексамина.
Когда речь идет о чувствительности организма к ионизирующему излучению , рассматривается, как правило, диапазон доз, вызывающих гибель при проявлениях костномозгового синдрома. Пострадиационные изменения в других (не критических) тканях могут оказать значительное воздействие на важные функции организма (зрение, репродуктивные функции), в то же время не оказывая решающего влияния на жизненный исход. В связи с нарушением нервно -гуморальной регуляции в пострадиационный патогенетический механизм вовлекаются все органы и ткани. Радиочувствительность же всего организма у млекопитающих приравнивается к радиочувствительности кроветворных клеток, так как их аплазия, возникающая после общего облучения в минимальных абсолютно смертельных дозах , приводит к гибели организма.
Изменение радиочувствительности тканей организма имеет большое практическое значение . Данная книга посвящена радиопротекторам, а также веществам, снижающим радиочувствительность организма, однако это не означает, что мы недооцениваем исследования радиосенсибилизаторов их изучение ведется прежде всего в интересах радиотерапии.
Важным представляется устное сообщение Федорова (1973), который через 3 мес после однократного подкожного введения 5-МОТ в дозе 15-20 мг/кг наблюдал в 55- 75% случаев существенные дегенеративные изменения (вплоть до некроза) в радиочувствительных тканях семенников . Доза 150 мг/кг (подкожно) вызывала такие изменения в 95%, а пероральная доза 100 мг/кг - в 38% случа-
Гипотензивную реакцию и брадикардию у наркотизированных крыс наблюдали только после второй инъекции (мексамина). В этом опыте отмечено, что цистамин при подкожном введении не вызывает у крыс ни гипотензии, ни брадикардии. Через 5 и 10 мпн после второй инъекции регистрировалось резкое снижение минутного объема крови и систолического объема с уменьшением кровоснабжения радиочувствительных и других тканей. Приток арте-
Наряду с этим действенная защита людей создается механической (физической) защитой . К ней относится как общая защита в убежищах, подвалах зданий, самих домах, в складках местности и за природными преградами, так и частичная физическая защита преимущественно радиочувствительных тканей, кроветворного костного мозга и слизистой оболочки пищеварительного аппарата.
Радиочувствительность следует однозначно понимать как синоним поражаемости изучаемых объектов. Каждому биологическому виду свойственна своя мера чувствительности к действию ионизирующего излучения . Дозы облучения , приводящие различные биообъекты к гибели, отличаются в очень широких пределах. Степень радиочувствительности сильно варьирует и в пределах одного вида. Людям также свойственна индивидуальная радиочувствительность. Большую роль играет общее состояние организма, его возраст и пол. Дети крайне чувствительны к действию радиации . Относительно небольшие дозы при облучении хрящевой ткани могут замедлить или вовсе остановить у них рост костей, что приводит к аномалиям развития скелета. Крайне чувствителен к действию радиации мозг плода, особенно если мать подвергается облучению между восьмой и пятнадцатой неделями беременности. В этот период у плода формируется кора головного мозга , и существует риск, что в результате облучения матери (например рентгеновскими лучами) родится умственно отсталый ребенок. Облучение мозга ребенка при лучевой терапии может привести к потере памяти, а у очень маленьких детей даже к слабоумию.
В одном организме различные клетки и ткани значительно различаются по радиочувствительности. Красный костный мозг и другие элементы кроветворной системы наиболее уязвимы при облучении и теряют способность нормально функционировать уже при дозах облучения
У людей с нормальным содержанием жира накопление равновесной концентрации Кг в организме происходит в течение 3 часов, а при повышенном содержании жира в тканях - в течение 9 часов, т. е. гораздо медленнее. При содержании в воздухе 37 кБк/м равновесная концентрация в жировой ткани равна 0,015 Бк/г, в скелете - 0,0048 Бк/г и в мягких тканях - 0,0031 Бк/г . Установлено, что кожа является относительно менее радиочувствительным органом, и поэтому у людей, переживших атомную бомбардировку, в связи с этим не было выявлено фактов увеличения частоты рака кожи.
Успех лучевого метода лечения, несмотря на новые технические возможности радиологической аппаратуры, определяется главным образом биологическим действием ионизирующего излучения . При создании больших поглощенных доз в глубоко расположенных очагах опухолевого роста не исключено повреждение здоровых тканей вследствие возможного недостаточного различия в радиочувствительности здоровых и опухолевых клеток. Эффективность радиационного воздействия на опухоль можно повысить, увеличив чувствительность опухолевых клеток к облучению, воздействуя на них химическими агентами - радиосенсибилизаторами опухолевых клеток к облучению. Непременным условием применения химических радиосенсибилизаторов является избирательная сорбция их опухолевыми клетками . Изучение возможностей
Естественно предположить, что поступление ДНК-аз в кровь и мочу в начальные периоды после облучения происходит главным образом за счет радиочувствительных тканей. Действительно, в селезенке, костном мозге , тимусе параллельно накоплению в цитоплазме клеток свободной ДНК через 2 часа после общего облучения наблюдается отчетливое повышение активности ДНК-аз, которое значительно возрастает к 6 час.
До сих пор остается дискуссионным вопрос о том, является ли увеличение активности ДНК-азы в тканях мнимым, обусловленным изменением в клеточных популяциях (гибелью и исчезновением радиочувствительных лимфоцитов, менее богатых ДНК-азой, и преобладанием в ткани радиорезистентных ретикулярных клеток с высоким содержанием ДНК-азы) или же в оставшихся неразрушенных клетках действительно увеличивается активность этих ферментов. С нашей точки зрения , вполне убедительно заключение, сделанное Кузиным о том, что наблюдаемое постоянство активности ДНК-аз на весь орган (например, селезенку, тимус) в первые 24 часа после общего облучения, установленное рядом авторов, при значительном распаде радиочувствительных клеток и падении веса органа, может быть только при увеличении активности ДНК-аз в оставшихся клетках. Значительная доля увеличивающейся ДНК-азной активности в крови и моче в первые 24 часа после облучения животных обусловлена распавшимися клетками в радиочувствительных тканях.
Чтобы избежать неудовольствия авторов, данные которых мне предстоит изложить, я должен описать точку зрения , с которой рассматривал их работы. При объяснении явлений, обусловленных действием многочисленных факторов, многие из которых не поддаются достаточному контролированию, необходимо начать с каких-то предположений. Я предположил, во-иервых, что все основные принципы , о которых уже говорилось, установленные на простых системах , полностью сохраняют свое значение для клеток, облученных в составе организованной ткани, и, во-вторых, что единственное внешнее физиологическое отличие, влияющее на радиочувствительность клеток,- это напряжение кислорода в окружающей их среде. На основании этих предположений я склонен подозревать, что получение атипичных кривых выживания клеток в опытах со сложными системами свидетельствует лишь о многообразии случайных физиологических влияний, отражающихся на определении выжившей фракции.
Излучение влияет на биологические системы в различных направлениях. Наименьшие дозы, даже такие низкие, как те, которые обусловлены природными причинами -космическими лучами и естественной радиоактивностью (- 0,1 po/soo),- могут вызывать мутации, большинство из которых оказывают вредное действие В то же время достаточно больщие дозы могут убить организм сразу. Между двумя крайностями существует широкий диапазон чувствительности к излучению. Удобной характеристикой радиочувствительности является та доза, которую следует сообщить популяции -при обычных лабораторных мощностях дозы - для того, чтобы убить 50% ее особей за точно определенное время , LDss- Типичные величины для различных организмов даются в табл. 61. Можно видеть, что, как правило, чем больше организм и чем он сложнее, тем меньше летальная доза . Простым вычислением можно показать, что летальные дозы соответствуют малому количеству первичного химического изменения . Можно принять, что типичная летальная доза у-лу-чей для животного равна 500 / это соответствует З-ЮЦ ав на I г ткани. Вероятно, разумно допустить, что на кажды)е
В интервалах до 10 мин после инъекции значительно снижался кровоток в бедре и слюнных железах . В селезенке он не изменялся. В тонкой кишке кровоснабжение существенно возрастало в течение первых 10 мин. Во всех этих радиочувствительных тканях кровоток заметно уменьшался лишь спустя 20 мин после инъекции цистамина ,. У самцов крыс в данный срок после внутрибрюшинного введения цистамина (50 мг/кг) кровоток наиболее выраженно снижается в семенниках необлученных и облученных в дальнейшем крыс . На гемодинамические сдвиги у крыс, прослеженные до трех суток после введения цистамина (50 мг/кг), не влияло тотальное гамма-облучение в дозе 7,7 Гр .
Одновременное однократное внутримышечное введение комбинации цистамина (24 мг/кг) н мексамина (4 мг/кг) в соотношении 6 1 обусловливает резкое снижение минутного объема крови приблизительно на 50%, уменьшение систолического объема и артериального давления и ухудшение кровотока в радиочувствительных тканях крыс [Кипа et al., 1982а].
Испытанная внутримышечная комбинация цистамина (24 мг/кг), с мексамином (4 мг/кг), несмотря на положительное защитное действие у мышей и крыс, не обеспечивала защиты от летального действия тотального облучения у морских свинок . Комбинация протекторов значительно (на 45-50%) снижала парциальное давление кислорода в селезенке мышей, а в селезенке крыс и подкожной клетчатке морских свинок -на 30%. Падение парциального давления кислорода происходило в течение первых 10 мин после инъекции [Кипа, Molitor, 1979]. У мышей и крыс оно сохранялось до 1 ч после введения, у морских свинок через 20 мин начиналось постепенное возвращение давления кислорода к нормальным ве тичинам. По данным Жеребченко (1971), уменьшение давления кислорода в радиочувствительных тканях животных ниже 50% исходного уровня резко повышает их радиорезистентность . Этот вывод находится в полном соответствии с результатами наблюдений за защитным действием примененной нами комбинации цистамина и мексамина.
Никакой особой радиочувствительностью опухолевые клетки не обладают. В среднем радиочувствительность опухолевых и нормальных клеток одинакова. Актуальной задачей клинической радиобиологии является поиск условий, при которых поражеш1е здоровых тканей будет минимальным, а опухоли - максимальным.
Управление радиочувствительностью при лучевой терапии сводится к разработке способов применеЕшя химических и физических агентов, модифицирующих действие ионизирующих излучений с целью усиления лучевого поражения опухоли. Достигнуть этого можно путем применения сенсибилизаторов в расчете на их преимущественное действие на опухолевые ткани или с помощью протекторов в расчете на преимущественное действие в отношении здоровых тканей, что позволит увеличить дозы облучения опухоли.
Радионуклиды для терапии. В последние годы в связи с ростом онкологических заболеваний активно ведутся поиск и исследование PH, которые обладали бы оптимальными для радиотерапии свойствами. Биологическое поведение PH, а именно, особенности распределения и накопления нуклидов в организме, скорость захвата и время жизни в отдельных органах, антигенные проявления, а также характеристики самих опухолевых образований (радиочувствительность размер, влияющий на проницаемость излучения близость расположения к здоровым тканям и органам степень гетерогенности поглощения радиационной дозы в зависимости от региональных изменений потока крови в опухоли) служат основой для выбора терапевтических PH. По мнению медиков радиотерапия имеет меньший риск с точки зрения возникновения вторичных нежелательных явлений, например, лейкемии, по сравнению с химиотерапией и лучевой терапией на пучках частиц. Такое заключение было сделано по результатам многолетних исследований с и Наиболее эффективной считают радиоиммунотерапию (РИТ) с мечеными моноклональными антителами (МКАТ) как дополнение к другим формам воздействия (химиотерапия , хирургическое вмешательство), особенно на начальной стадии появления опухолевых клеток.
Поэтому значительно больший радиобиологический интерес имеют исследования изменения состояния нуклеиновых кислот при облучении живых клеток в изолированном состоянии или входящих в ткани высших организмов. Роль прямого, непрямого и дистанционного действия радиации на состояние ДНК в клетке остается в центре внимания. Радиацианяо-химические исследования показали, что продукты радиолиза воды могут вызывать эффективные изменения в молекуле ДНК, наблюдаемые и при прямом действии радиации. Многочисленные факты различной радиочувствительности ДНК в различные фазы развития
Распад дезоксирибонуклеонротеида (ДНП) в радиочувствительных тканях облученного организма и его возможные механизмы.
Из литературы известно, что после тотального облучения животных различных видов дозами, вызывающими лучевое заболевание, одним из ведущих проявлений лучевого поражения является распад клеточных элементов , особенно выраженный в радиочувствительных тканях, в основе которого лежат нарушения ядерных структур , в частности дезоксирибонуклеонротеида
Среди тканей млекопитающих наиболее удобной моделью для изучения механизмов регуляции синтеза ДНК служит регенерирующая печень крысы . В течение 30-40 час. в ткани регенерирующей печени синхронизованы процессы синтеза ДНК и наступления митозов. Период длится 16-20 час., синтез ДНК завершается примерно через 28 час. после гепатоэктомии, а митотический индекс достигает максимума на 30-х часах регенерации. Облучая животных через определенные промежутки времени после операции и исследуя затем активность отдельных
Радиочувствительность тканей и органов организма Радиационные синдромы: действие ионизирующего излучения на систему кроветворения, пищеварения и центральную нервную систему 2. Сердце (Соr) 4. Печень(Нераr) 6. Желчный пузырь (Vesica fellea или biliaris) 7. Правый изгиб толстой кишки 8. Восходящая часть толстой кишки (Colon ascendens) 9. Поперечно-ободочная часть толстой кишки (Colon transversum) 10. Слепая кишка (Caecum) с червеобразным отростком (Appendix vermiformis) 11. Селезенка (Lien или Splen) 12. Желудок (Ventriculus) 15. Полость рта (Cavumoris) 16. Глотка (Pharynx) 17. Пищевод (Oesophagus) 18. Желчные протоки, желчный ход 19. Двенадцатиперстная кишка - верхний отрезок тонкой кишки (Duodenum) 20. Нижний отрезок тонкой кишки (lleum) 21. Поджелудочная железа (Pancreas) 22. Лента толстой кишки (Taenia coli) 23. Средний отрезок тонкой кишки (Jejunum) 24. Нисходящий участок толстой кишки (Colon descendens) 25. Сигмовидный участок толстой кишки (Colon sigmoideum) 26. Прямая кишка (Rectum) 10 декабря 2012 г.
Стохастические (вероятностные) радиационные эффекты не определена зависимость эффекта от дозы; проявляются через достаточно большой интервал времени; пример– радиационный канцерогенез Сроки регистрации повышенного риска лейкозов и солидных опухолей у японцев, переживших бомбардировки (Шигемацу, 1993) миелома - новообразование ретикулярных (предшественники эритроцитов) плазматических клеток Радиационная эпидемиология
Факторы, определяющие закономерности радиационного поражения организма: Радиочувствительность отдельных тканей, органов и систем, в том числе критических*, - ответственных за выживание организма Величина поглощенной дозы излучения и ее распределение в облучаемом объеме и во времени * критические органы - органы растений, животных и человека, повреждение которых ионизирующими излучениями играет ведущую роль в развитии лучевого поражения. Критические органы для человека кроветворные органы, желудочно-кишечный тракт, эндокринные железы
Радиационные синдромы впервые обнаружены в 1940-х гг в экспериментах с мышами: зависимость средней продолжительности жизни от дозы излучения состоит из нескольких участков: при дозе до 10 Гр – продолжительность жизни несколько дней-недель, при дозе Гр – плато, продолжительность жизни не изменяется, при дозе более 100 Гр – продолжительность жизни резко сокращается. Ступенчатый характер отмирания связан с выходом из строя критических систем
Зависимость средней продолжительности жизни млекопитающих от дозы излучения (1) и ее отклонения (2, 3), полученные в экспериментах с мышами, крысами, хомячками, морскими свинками и обезьянами (Бонд и др., 1971) Наличие плато на кривой свидетельствует о том, что регистрируемое несовместимое с жизнью повреждение той или иной системы наступает после достижения определенного уровня поражения, т.е. имеет пороговый характер. обнаружен для разных млекопитающих, лягушек, ряда насекомых, червей (1970г).
Подтверждение кроветворного механизма: - Экранирование активного сегмента костного мозга (например, свинцом); - выведенной наружу селезенки у мышей; - пересадка костного мозга облученным животным от интактных – предотвращение или снижение % гибели животных при дозах до 10 Гр.
1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива" title="Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива" class="link_thumb"> 12 Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактивации клеток – «молекулярная гибель» = 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива"> = 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактивации клеток – «молекулярная гибель»"> = 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива" title="Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива"> title="Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива">
Взрослый организм находится в состоянии клеточного гомеостаза (устойчивого равновесия) – строго сбалансированного клеточного самообновления, происходящего в ряде жизненно важных систем. Поражение систем определяется их индивидуальной радиочувствительностью.
Ключевые характеристики критических систем организма, «ответственных» за основные радиационные синдромы: кроветворная и желудочно-кишечная – высокая скорость клеточного обновления; центральная нервная система – клеточного обновления почти не происходит (у половозрелых животных и человека)
Типы радиобиологических реакций клеток, характерные для любой системы обновления (подробно изложено в теме 7) 1.Временное прекращение деления всех клеток независимо от того, какая из них выживет в последующем; 2.Гибель молодых, малодифференцированных и делящихся клеток (апоптоз); 3.Изменения (минимальные) продолжительности процесса клеточного созревания и времени жизни большинства зрелых клеток и скорости их выхода в функциональное состояние
Селезенка - самый крупный лимфоидный орган Делится на две области: 1) красную пульпу – скопление антител- утилизация эритроцитов, очистка крови; 2) белую пульпу, состоящую из лимфоидной ткани. Белая пульпа – главное место продукции антител. Функции. На ранних стадиях развития плода селезенка служит одним из органов кроветворения. К девятому месяцу внутриутробного развития образование как эритроцитов, так и лейкоцитов гранулоцитарного ряда берет на себя костный мозг, а селезенка, начиная с этого периода, производит лимфоциты и моноциты. При некоторых болезнях крови, в селезенке вновь появляются очаги кроветворения, а у ряда млекопитающих она функционирует как кроветворный орган в течение всей жизни. У взрослого человека селезенка выполняет несколько функций: -фагоцитирует (разрушает) отжившие кровяные клетки и тромбоциты -превращает гемоглобин в билирубин и гемосидерин. -главный источник циркулирующих лимфоцитов, особенно в юности и у молодых взрослых. -фильтр для бактерий, простейших и инородных частиц, -Продукция антител. -служит резервуаром эритроцитов, которые в критической ситуации вновь выходят в кровоток.
Тимус ТИМУС (вилочковая, или зобная, железа), эндокринная железа, играющая важнейшую роль в формировании иммунитета – центральный орган иммунной системы. Она стимулирует развитие Т («тимусных») – клеток как в собственной ткани, так и в лимфоидной ткани других частей тела. У человека тимус состоит из двух долей, расположенных в верхней части грудной клетки сразу за грудиной.– Функция. Кровь доставляет в тимус незрелые стволовые клетки костного мозга (лимфобласты), где они вступают в контакт с эпителиальными клетками и трансформируются в белые кровяные клетки (лимфоциты) – клетки лимфатической системы. Некоторые лимфоциты здесь и погибают, тогда как другие продолжают развиваться и на различных стадиях, вплоть до полностью зрелых Т-клеток, выходят из тимуса в кровь и лимфатическую систему для циркуляции по организму.
Красный (или кроветворный) костный мозг у человека Локализация: 1.Плоские кости - тазовые кости (у взрослого человека, в большей степени) 2.Внутри эпифизов длинных трубчатых костей 3.внутри тел позвонков (в меньшей степени) В кроветворной ткани костного мозга выделяют три клеточных линии, три популяции клеток, являющиеся родоначальниками соответствующих клеток крови: лейкоцитарный, эритроцитарный и тромбоцитарный 1 2 3
Периферическая кровь: состав и функция Кровь состоит из двух основных компонентов плазмы и взвешенных в ней форменных элементов. Главная функция крови транспортная состоит в снабжении тканей кислородом и питательными веществами а также в выведении из них конечных продуктов обмена. Плазма крови содержит воду и растворённые в ней вещества белки и другие органические и минеральные соединения. В плазме крови растворены также питательные вещества (в частности, глюкоза и липиды), гормоны, витамины, ферменты, промежуточные и конечные продукты обмена веществ, а также неорганические ионы. Форменные элементы крови представлены эритроцитами, тромбоцитами (представляют собой осколки цитоплазмы гигантских клеток костного мозга) и лейкоцитами Эритроцит и лейкоцит Главная функция лейкоцитов защита. Они участвуют в иммунных реакциях, вырабатывают антитела, а также связывают и разрушают вредоносные агенты. В норме лейкоцитов в крови намного меньше, чем других форменных элементов. Основная функция эритроцитов – снабжение органов кислородом и выведение углекислоты Функция тромбоцитов – свертывание крови
Радиационное поражение костного мозга – костно-мозговой (или кроветворный) синдром - поражение системы кроветворения наблюдается при среднелетальных дозах для человека, собаки и свиньи при 2,5-3 Гр для морских свинок – 4,5 Гр для мышей и хомячков – 6-6,5 Гр для кроликов – 7,5 Гр результат: клеточное опустошение органов кроветворения (вышеперечисленных)
Система клеточного обновления* Пул недифференцированных (стволовых) клеток – обеспечивает постоянную скорость клеточного обновления в системе Пул дифференцированных клеток - созревание клеток Пул функциональных клеток – отмирание и удаление клеток * Время указано для гранулоцитов
Радиочувствительность клеточных пулов (стволовые клетки; делящиеся-созревающие; созревающие, зрелые) Наиболее радиочувствительные клетки – стволовые (гибель стволовых клеток происходит по механизму апоптоза); По мере созревания радиочувствительность клеток снижается; Пример: предшественники В-лимфоцитов имеют пороговую дозу D 0 =0,89 Гр, дифференцирующиеся клетки – 1,25 Гр, зрелые лимфоциты – 2,23 Гр. СозревающиеТ- лимфоциты имеют D 0 =4,41 Гр, зрелые – 10,95 Гр.
Относительная радиочувствительность клеток крови и их предшественников 1 – радиочувствительные клетки (исчезают быстро); 2 - относительно радиочувствительные клетки (исчезают медленнее); 3 – относительно радиорезистентные клетки (могут заканчивать созревание) 4 – радиорезистентные клетки (заметно не повреждаются)
Радиационные нарушения кроветворения Последствия опустошения ранних пролиферирующих компонентов в результате облучения Систему клеточного обновления костного мозга можно разделить на 2 компартмента: молодые и делящиеся клетки (объединяет три первых пула); зрелые функциональные клетки периферической крови
Выживаемость клеток костного мозга и компонентов периферической крови 1 – опустошение костного мозга: перегиб – начало регенерации Характер изменения морфологии крови зависит от времени жизни ее компонентов и скорости их выработки Самое медленное уменьшение: 6 – эритроциты - наиболее долгоживущие клетки (100 дней) – скорость уменьшения их численности составляет 1% в сутки Наличие плеча: 5, 4 – тромбоциты, нейтрофилы – короткое время жизни; Самое быстрое: 2, 3 – лейкоциты (сумма) и лимфоциты – самая высокая радиочувствительность – погибают сразу после облучения Гибель лимфоцитов становится причиной иммунного дефицита Нейтрофилы – микрофаги, один из типов лейкоцитов. Способны к фагоцитозу мелких инородных частиц, в т.ч. бактерий, могут также лизировать (растворять) омертвевшие ткани.
Фазы изменения в клеточном составе крови 1) лаг-фаза (сохранение исходного числа клеток) 2) Ранняя дегенеративная (фаза первого опустошения) 3)Абортивный подъем 4) Максимальное понижение числа клеток (повторное опустошение) 5) Регенерация см.рис.далее Продолжительность фаз и глубина выраженность эффекта зависит от дозы
Динамика компонентов периферической крови после облучения I Фаза дегенерации II Фаза абортивного подъема III Фаза восстановления до исходного уровня Абортивный подъем – механизм, позволяющий организму жить в течение более длительного времени 1 – отмирающие (сильно поврежденные) клетки, быстро исчезающие из системы; 2 – поврежденные клетки (некоторое время пролиферируют, но через несколько делений отмирают они и их потомство); 3 – общее количество клеток; 4 – выжившие клетки IIIIII
Радиационное нарушение пищеварения - поражение желудочно-кишечного тракта – желудочно-кишечный синдром проявляется при дозах от 8-10 до Гр У млекопитающих наиболее важны изменения в тонком кишечнике: опустошение крипт и ворсинок Подавление обновления клеток в криптах и ворсинках кишечника (стволовых клетках кишечного эпителия) наблюдается в более ранний период, чем полное подавление обновления клеток в кроветворных органах. (Через 3-5 суток) Функция тонкого кишечника: всасывание пит. веществ из химуса; у человека l=7-8 м.
Строение стенок и слизистой оболочки тонкой кишки: Ворсинки: Каждая ворсинка содержит сеть кровеносных сосудов и лимфатический (млечный) сосуд. Аминокислоты, глюкоза, соли и водорастворимые витамины всасываются в кровеносные капилляры, а затем по системе воротной вены поступают в печень, где из них синтезируются собственные белки, липиды и гликоген. Крипты - железы кишечного сока 1 Слизистая оболочка тощей и подвздошной кишок 2 Ворсинки на слизистой тощей кишки (снимок получен на электронном микроскопе) 3 Складка, покрытая ворсинками 4 Вид стенки jejunum - тощей кишки 6 Ворсинка 14 Оболочка jejunum - тощей кишки 15 Эпителий 16 Ворсинка 17 Лимфатический капилляр 20 Центральный млечный сосуд (лимфатический путь) 21 Крипты, или железы Либеркюна (железы кишечного сока) крипта Слизистая оболочка тощей и подвздошной кишок Складка, покрытая ворсинками
Механизмы, определяющие летальный исход (составляющие кишечного синдрома): оголение эпителиальных клеток, инфекционные процессы (инфекция кишечной микрофлоры), поражения кровеносных сосудов, нарушение баланса жидкостей и электролитов накопление продуктов перекисного окисления (общетоксическое действие на организм)
Потеря клеток из крипт (а) и ворсинок (б) у обычных (1) и выращенных в стерильных условиях (2) мышей после общего рентгеновского облучения в дозе 30 Гр Опустошение крипт происходит на 1-2 сутки, ворсинок – на 3-4 сутки (средний срок гибели животных от ж/к синдрома) В стерильных условиях предотвращаются инфекционные процессы, что позволяет продлить время жизни ворсинки крипты
Выживаемость стволовых клеток кишечника (1) и стволовых кроветворных клеток (2) мышей при гамма облучении; и то же самое при облучении нейтронами (3, 4) При действии плотноионизирующего излучение – гибель преимущественно от ж/к синдрома (нейтроны сильно подавляют восстановление)
Центральная нервная система (ЦНС) ЦНС – морфологически наиболее радиорезистентная критическая система Зрелая нервная ткань состоит из высокодифференцированных непролиферирующих клеток, не способных замещаться в организме. Рисунок. Схематическое изображение нейрона: 1 дендриты; 2 тело клетки; 3 аксонный холмик (триггерная область); 4 аксон; 5 миелиновая оболочка; 6 ядро шванновской клетки; 7 перехват Ранвье; 8 эффекторные нервные окончания. Пропорции между размерами частей нейрона изменены.
Церебральный синдром – радиационное поражение ЦНС проявляется у млекопитающих при возрастании дозы от 10 до 200 Гр Церебральный синдром – следствие функциональной инактивации и гибели нервных клеток Проявления церебрального синдрома – двигательные нарушения, судороги, гибель в коме. Причина: Интерфазная гибель нейронов. Невозможность обеспечения синаптической нейропередачи из-за нарушений функций нейронов головного мозга, обусловленной дезинтеграцией синаптических и других клеточных мембран. Рис. А схема синапсов с химическим и электрическим механизмами передачи (течение тока показано стрелками): е возбуждение; i торможение; химическая передача осуществляется между 1-й и 3-й клетками; электрическая между 2-й и 3-й клетками; Б суммарная схема пресинаптического нервного окончания с размещенными внутри синаптическими пузырьками.
Различия ЦС у разных видов животных Для крыс показано, что гибель от церебрального синдрома является системным ответом всего организма, а не только следствием облучения головного мозга Для крупных животных (собаки, обезьяны) - церебральный синдром может быть вызван облучением только головы (поражение нейронный структур и стенок кровеносных сосудов)
Механизм гибели клеток при высоких и сверхвысоких дозах при высоких дозах радиорезистентные (медленно делящиеся и неделящиеся) дифференцированные клетки других критических органов гибнут в интерфазе по механизму апоптоза, при сверхвысоких дозах – по некротическому пути.
Радиочувствительность организма Радиочувствительность организма млекопитающих обычно связывают с чувствительностью костного мозга – основной критической системы Вид кривой типичен для всех млекопитающих Разброс точек на кривой определяется вариабельностью индивидуальной радиочувствительности
Радиочувствительность отдельных органов и тканей Кожа – высокая радиочувствительность; Семенники – высокая; Яичники - наиболее радиочувствительна яйцеклетка Органы зрения – хрусталик - катаракта (поражение ростковой зоны хрусталика) и воспалительные процессы в конъюктиве и склере Органы пищеварения - наиболее радиочувствителен тонкий кишечник, самый радиорезистентный – печень Сердечно-сосудистая система – наиболее радиочувствителен наружный слой сосудистой стенки, Сердце? – изменения миокарда Органы дыхания – отдаленные последствия в легких (пневмониты через суток)
Радиочувствительность отдельных органов и тканей Головной мозг, спинной мозг и периферические нервы – ЦНС – высокорадиорезистентна. Механизм радиационного поражения нервной ткани опосредован поражением сосудов Эндокринные железы – железы внутренней секреции относительно радиочувствительны Органы выделения – почки радиорезистентны, остальные органы -? Кости и сухожилия кости и хрящи радиочувствительны в период роста, замедление заживления переломов Мышцы – высокорезистентные ткани – замедление заживления
Клетки имеют разное строение и выполняют различные функции (например, нервные, мышечные, костные и т.д.). Чтобы понять механизмы , определяющие естественную радиочувствительность организма (без чего невозможно правильно оценить последствия облучения человека), необходимо последовательно рассмотреть клеточные и тканевые аспекты радиочувствительности , так как клетка - основная биологическая единица,в которой реализуется воздействие поглощенной при облучении энергии , что в последующем приводит к развитию лучевого поражения. Среди многих проявлений жизнедеятельности клетки наиболее чувствительна в отношении ионизирующего излучения ее способность к делению. Под клеточной гибелью (или летальным эффектом) понимают утрату клеткой способности к пролиферации, а выжившими считают клетки, сохранившие способность к неограниченному размножению.
В зависимости от связи летального эффекта с процессом деления различают две основные формы радиационной гибели клеток: интерфазную (до деления клетки или без него) и репродуктивную (после первого или нескольких последующих циклов деления). Для большинства клеток, в том числе и для клеток многих млекопитающих, характерна репродуктивная форма лучевой гибели, основной причиной которой являются структурные повреждения хромосом, возникающие в процессе облучения. Они обнаруживаются с помощью цитогенетических методов исследования на разных стадиях митоза (чаще в анафазе или метафазе) в виде так называемые хромосомных перестроек, или аберраций. Гибель таких аберрантных клеток или их потомков происходит вследствие неравномерного разделения или частичной утраты жизненно необходимого генетического материала из-за неправильного соединения разорванных хромосом или отрыва их фрагментов. Определение доли клеток с хромосомными аберрациями часто используют в качестве надежного количественного показателя радиочувствительности, т.к. с одной стороны, число таких поврежденных клеток четко зависит от дозы ионизирующего излучения, а с другой - отражая его летальное действие.
Группы клеток образуют ткани, из которых состоят органы и системы (пищеварительная, нервная, кровеносная системы, железы внутренней секреции и т.д.).
Ткань – это не просто сумма клеток, это уже система, имеющая свои функции. Она имеет свою систему саморегуляции и, установлено, что клетки ткани, которые активно делятся, более подвержены действию радиации. Поэтому мышцы, мозг, соединительные ткани у взрослых организмов достаточно устойчивы к воздействию радиации. Клетки же костного мозга, зародышевые клетки, клетки слизистой оболочки кишечника являются наиболее уязвимыми. Так как наибольшее деление клеток происходит в растущем организме, воздействие радиации на детский организм особенно опасно. Влияние облучения на плод может привести к рождению неполноценного потомства, причем самый опасный период – 8-15-я недели беременности, когда происходит закладка органов будущего человека.
У взрослого организма наиболее уязвимым является красный костный мозг, вырабатывающий клетки крови, которые сами не делятся и быстро «изнашиваются». Поэтому организм нуждается в постоянном их обновлении. Вырабатываемые красным костным мозгом лейкоциты (белые кровяные тельца) выполняют функцию защиты организма от попавших в него возбудителей инфекционных заболеваний (иммунная защита). В результате нарушения созревания клеток костного мозга резко снижается содержание лейкоцитов в крови, что приводит к снижению сопротивляемости организма к различным инфекциям. Весьма чувствительными являются клетки половых желез напомним, что если для всего организма в целом при однократном равномерном облучении коэффициент риска принять за единицу, то для половых желез (яичников, семенников) он равен 0,25, а для красного костного мозга – 0,12. Яичники взрослых женщин содержат большое число незаменяемых яйцеклеток, находящихся на разных стадиях развития. Поэтому облучение, приводящее к фактической или репродуктивной гибели яйцеклеток, может вызвать стойкое бесплодие. Облучение мужчин дозой 2,5 Гр вызывает стерильность в течение двух-трех лет, а после облучения дозой 4-6 Гр наступает постоянная стерильность. У женщин высокой радиационной чувствительностью обладают также молочные железы (коэффициент риска при однократном равномерном облучении равен 0,15).
В системе органов пищеварения при одноразовом равномерном облучении наиболее радиочувствительной является печень, затем идут в порядке убывания радиочувствительности поджелудочная железа, кишечник, желудок, пищевод, слюнные железы, язык, полость рта. Относительно высокой радиочувствительностью обладают также клетки волосяных фолликулов. После облучения дозой 3-4 Гр волосы начинают редеть и выпадать в течение 1-3 недель. Затем рост волос может возобновиться. Однако при облучении дозой порядка 7 Гр происходит полная потеря волос.
Следует отметить, что значительная часть радионуклидов попадает внутрь организма с вдыхаемым воздухом, пищей и водой. При этом наибольшие дозы внутреннего облучения получают органы систем дыхания и пищеварения, а также те органы, в которых накапливаются попавшие внутрь организма радионуклиды.
Так, например, клетки щитовидной железы высокоспециализированы и медленно делятся. Коэффициент радиационного риска для щитовидной железы при одноразовом равномерном внешнем облучении невелик – 0,03. Однако при попадании внутрь организма радиоизотопов йода они накапливаются в щитовидной железе в неограниченном количестве, что резко повышает эффективную эквивалентную дозу облучения этого органа. Щитовидная железа является одним из органов эндокринной системы – важнейшей регуляторной системы организма. При вдыхании частиц, содержащих радионуклиды, область их осаждения в дыхательных путях и легких, время удержания на участках осаждения и продолжительность пребывания на путях удаления определяют эффективную тканевую дозу. Растворимые радионуклиды попадают в кровь и разносятся по всему организму. Большинство типов клеток, составляющих структуру легких, относительно устойчивы к непродолжительному облучению, тем не менее, легкие как орган, обладающий тонкой структурой, характеризуется значительной радиочуствительностью на тканевом уровне. Всасывание радионуклидов в желудочно-кишечном тракте в большой степени зависит от вхождения их в состав различных соединений. Например, всасывание из желудочно-кишечного тракта органически связанного плутония в 25 раз больше, чем всасывания нитрата плутония. При этом 90% поступившего плутония накапливается в скелете, что приводит к значительному внутреннему облучению красного костного мозга.
При воздействии разных доз облучения могут наблюдаться следующие радиационные эффекты:
соматические (нестохастические). Это непосредственные телесные повреждения организма, возникающие вскоре после воздействия облучения; соматико-стохастические эффекты. Это последствия, которые выявляются на больших группах людей в более отдаленные периоды после облучения;
генетические эффекты. Они проявляются в виде возникновения хромосомных аберраций, доминантных генных мутаций.
Большая часть лучевых поражений возникает спустя длительный срок после острого однократного или хронического облучения. Они являются так называемыми отдаленными эффектами облучения в отличие от непосредственных эффектов, к которым относят острую лучевую болезнь и сопутствующий ей симптомокомплекс. Указанные отдаленные эффекты зависят от дозы; с возрастанием дозы растет тяжесть поражения. Помимо названных эффектов, в отдаленном периоде могут возникать еще два вида, которые называют стохастическими (т.е. вероятностными, случайностями): соматические (телесные) эффекты – злокачественные опухоли и генетические эффекты – врожденные уродства и нарушения, передающиеся по наследству. В основе обоих указанных видов стохастических эффектов лежат генерирующиеся излучением мутации и другие нарушения в клеточных структурах, ведающих наследственностью: в первом случае (соматические заболевания) – рак – в неполовых соматических клетках разных органов и тканей, во втором (в половых клетках яичников и семенников) – генетические изменения.
Закономерности поражения целостного организма определяются двумя факторами:
1) радиочувствительностью тканей, органов и систем, существенных для выживания организма;
2) величиной поглощенной дозы облучения и ее распределением в пространстве и времени.
Каждый в отдельности и в сочетании друг с другом эти факторы определяют преимущественный тип лучевых реакций (местные или общие), специфику и время проявления (непосредственно после облучения, вскоре после облучения или в отдаленные сроки) и их значимость для организма .
Следует иметь в виду, что при переходе от изолированной клетки к ткани, к органу и организму все явления усложняются. Эго происходит потому, что не все клетки поражаются в равной степени, а тканевой эффект не равен сумме клеточных эффектов: ткани, а тем более органы и системы нельзя рассматривать как простую совокупность клеток. Находясь в составе ткани, клетки в значительной степени зависимы и друг от друга, и от окружающей среды. Митотическая активность, степень дифференцированности, уровень и особенности метаболизма, а также другие физиологические параметры отдельных клеток не безразличны для их непосредственных «соседей», а, следовательно, и для всей популяции в целом. Общеизвестно, например, что заживление раны происходит вследствие временного ускорения размножения оставшихся клеток, обеспечивающего рост ткани и замещение вызванных травмой тканевых утрат, после чего тип клеточного деления нормализуется.
Кроме того, на тканевую радиочувствительность оказывают большое влияние и другие факторы: степень кровоснабжения, величина облучаемого объема и др. Таким образом, радиочувствительность ткани нельзя рассматривать только с позиций составляющих ее клеток без учета морфофизиологических факторов. Например, эритробласты изменяют свою радиочувствительность в зависимости от места их нахождения в организме - в селезенке или костном мозге. Все это усложняет оценку радиочувствительности тканей, органов и целого организма, но не отвергает принципиального и ведущего значения цитокинетических параметров, определяющих тип и выраженность лучевых реакций на всех уровнях биологической организации.
Самый типичный пример радиационного поражения организма животных и человека - острая лучевая болезнь , возникающая после равномерного тотального однократного внешнего облучения. В этом случае одновременно подвергаются радиационному воздействию все системы, органы, ткани и клетки в одинаковой дозе. Наилучшее понимание основных проявлений лучевого поражения организма может быть достигнуто сопоставлением их с поглощенной дозой в «критических органах».
Под критическими органами понимают жизненно важные органы или системы, первыми выходящие из строя в исследуемом диапазоне доз облучения, что обусловливает гибель организма в определенные сроки после облучения.
Таким образом, между величиной поглощенной дозы в организме и средней продолжительностью жизни существует строгая зависимость , определяемая различиями в радиочувствительности отдельных жизненно важных (критических) систем.
При общем облучении организма в зависимости от эквивалентной поглощенной дозы может преобладать один из синдромов, связанных с критическими системами: 1) костномозговой (кроветворный), 2) желудочно-кишечный, 3) церебральный. Они развиваются вследствие необратимого поражения соответствующих критических систем организма – системы кроветворения, желудочно-кишечного тракта или центральной нервной системы.
Костномозговой (кроветворный) синдром связан с повреждением стволовых клеток красного костного мозга. Это является смертельным для организма. Зрелые клетки крови не делятся, характеризуются специализированными функциями, быстро изнашиваются, а поэтому должны постоянно заменяться новыми. Поражение костного мозга приводит к падению количества разных типов клеток в крови. Сокращение числа клеток периферической крови обусловливает симптомы, предшествующие гибели организма: уменьшение количества крови, кровотечения, инфекции. Сокращение числа эритроцитов (красных кровяных телец), а соответственно, и понижение гемоглобина в крови приводит к анемии (малокровию). Уменьшение числа тромбоцитов, участвующих в процессе свертывания крови, приводит к возникновению кровотечений, что усиливает анемию. Уменьшение числа лейкоцитов (белых кровяных телец) приводит к снижению сопротивляемости организма различным болезням.
Желудочно-кишечный синдром связан с повреждением слоя клеток, выстилающих внутреннюю стенку тонкой кишки, которое приводит к проникновению в организм инфекции из кишечника за счет кишечной флоры и возникновению инфекционных заболеваний. Внутренняя, всасывающая поверхность кишечника имеет ворсинки, направленные в просвет кишечника. У основания этих ворсинок находятся быстроделящиеся клетки. Нарушение процесса обновления этих клеток и приводит к желудочно-кишечному синдрому, признаками которого являются боли в желудочно-кишечном тракте, потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, изъязвление слизистой оболочки рта и зева, вялость, инертность. Все это происходит на фоне костномозгового синдрома.
Церебральный синдром связан с нарушениями центральной нервной системы. В центральной нервной системе в отличие от костного мозга и кишечника клетки достаточно устойчивы к воздействию радиации, так как зрелая нервная ткань состоит из высокоспециализированных клеток, которые в течение жизни не замещаются. Воздействие радиационных излучений приводит к функциональным нарушениям на тканевом уровне. Признаки церебрального синдрома – головные боли, полное безразличие ко всему окружающему, нарушение сознания (возможна временная потеря его), судороги. Эти симптомы связаны с повреждением головного мозга.
Состояние устойчивого динамического равновесия любой клеточной популяции в живом организме, необходимое для нормальной жизнедеятельности, поддерживается системами обновления клеток; любая потеря клеток (вследствие их гибели или миграции) в системе количественно восполняется возникновением новых клеток, что обеспечивает неизменность функции. Клетки каждого типа имеют свою характерную для них продолжительность жизненного цикла и соответственно различаются темпом обновления.
Таким образом, взрослый организм постоянно находится в состоянии строго сбалансированного клеточного самообновления , происходящего непрерывно в ряде его жизненно важных систем.
Ежеминутно в каждой из них отмирают десятки и сотни тысяч «отслуживших» клеточных элементов, заменяясь новыми, заведомо готовыми «пожертвовать» собой через строго определенный срок - и так до конца жизни организма. Такое устойчивое равновесие в системах клеточного самообновления, являющееся необходимым условием надежности поддержания жизнеспособности организма, получило название клеточного гомеостаза
Причины и механизмы, определяющие естественную радиочувстви-тельность биологических объектов, пока полностью не раскрыты, но многие аспекты хорошо изучены. Например, факторы, влияющие на радиоустойчивость растений по классификации Гродзинского Д.М., разделяются на 3 группы. К первой группе отнесены факторы, обусловленные филогенезом вида, которые нельзя модифицировать: анатомическое строение растений, размер семян, объем клеточных ядер и хромосом, число хромосом и плоидность. Во вторую группу входят факторы, характеризующие функциональное состояние отдельных структур клетки и физиологическое состояние генома: этап онтогенеза, содержание сульфгидрильных групп (SH-групп), наличие антиоксидантов и макроэргов, способность к пострадиационному восстановлению. Третью группу факторов представляют факторы внешней среды, такие, как погодно-климатические условия и условия минерального питания растений. Радиобиологические эффекты растений и животных имеют ряд сходных реакций, таких, как наличие критических (наиболее радиочувствительных) клеток, тканей и органов, одинаковые типы хромосомных аберраций, потеря контроля над обменом веществ, образование соматических и генетических мутаций, трансформация клеток, радиационный канцерогенез (опухоли органов).
Реакции живых организмов на ядерное излучение весьма многообразны и определяются параметрами излучения и особенностями организма. Отношение организма к ионизирующему излучению характеризуется радиочувствительностью и радиоустойчивостью (радиорезистентностью). Эти два термина взаимосвязаны и с разных сторон отражают одно и то же явление - если организм обладает высокой радиочувствительностью, то он характеризуется низкой радиоустойчивостью, и наоборот.
Радиочувствительность - способность организма реагировать на малые дозы радиации, которая проявляется через нелетальные радиобиологические эффекты в организме. Радиоустойчивость - способность организма переносить высокие уровни облучения (летальные и полулетальные дозы). Чем меньше дозы, вызывающие нелетальные радиобиологические эффекты, тем выше радиочувствительность организма. Чем больше доза, вызывающая гибель организма, тем выше его радиоустойчивость.
Для характеристики радиочувствительности растений используются следующие критерии: лабораторная и полевая всхожесть, длинна корней у проростков, высота растений, число сформировавшихся органов, цветков и семян, масса растения, количество и масса семян на одном растении, выживаемость растений, а также выход хромосомных аберраций в мета- и анафазе.
Радиочувствительность оценивается летальной и полулетальной дозами. Летальная доза - ЛД 100 (или ЛД 100/30) - это минимальная доза облучения, вызывающая смерть 100% облученных организмов в течение 30 дней. Соответственно ей определяется полулетальная доза ЛД 50 (или ЛД 50/30) - минимальная доза облучения, вызывающая смерть 50% облученных организмов в течение 30 дней. Величины ЛД 50 в природе различаются довольно значительно даже в пределах одного вида.
Наиболее высокой радиочувствительностью среди растений обладают растения семейства лилейных. Самые радиоустойчивые растения относятся к семейству крестоцветных (табл.2).
Таблица 2
Радиочувствительность семян некоторых высших растений
|
Смородина Крыжовник Кукуруза |
|
|
Картофель |
|
|
В настоящее время имеются сведения о радиочувствительности более чем 2000 растений, принадлежащих к разным семействам, родам и видам. Однако радиочувствительность оценена у семян - стадии онтогенеза растения, в которой оно находится в состоянии глубокого вынужденного покоя и поэтому обладает высокой устойчивостью к ионизирующим излучениям и ко всем повреждающим факторам.
При прорастании семян их радиочувствительность возрастает в 15-20 раз, потому что прорастание сопровождается активным делением клеток, а делящиеся клетки более чувствительны к облучению, чем клетки, находящиеся в стадии покоя. Кроме этого обязательным условием для прорастания семян является наличие воды. Высокая обводненность объектов при облучении способствует гораздо большему выходу свободных радикалов (Н о и ОН о), что усиливает радиационное поражение.
В мире низших растений и организмов самой высокой радиоустойчивостью обладают микроорганизмы, грибы и лишайники. Некоторые виды микроорганизмов выдерживают облучение в дозах 10 4 - 10 5 Гр. Среди древесных растений менее радиоустойчивы хвойные породы. После аварии на ЧАЭС в хвойных лесах, находящихся в 30-километровой зоне от АЭС, наблюдался широкий спектр морфологических аномалий вегетативных и генеративных органов, частота появления и степень тяжести которых зависели от дозы облучения.
В определенном диапазоне доз (5-20 Гр) ядерные излучения обладают стимулирующим действием. Радиостимуляция обнаружена у всех биологических объектов, начиная с одноклеточных и кончая растениями и животными. Впервые эффект радиационной стимуляции был получен на растениях в 1898 году. Облучение семян вызывает активацию многих процессов обмена: усиливается синтез нуклеиновых кислот, белков, гормонов, повышается активность некоторых ферментов, изменяется проницаемость мембран, увеличивается поступление в растения питательных веществ и т.д. Одним из важнейших механизмов общего стимулирующего действия излучения является образование неспецифических веществ хиноидной природы, которым А.М. Кузин дал название триггер-эффекторы. Хиноны образуются из полифенолов в результате радиационно-химических реакций окисления и активации полифенолоксидаз. При облучении высокими дозами хиноны возникают в растительных объектах в больших концентрациях и оказывают угнетающее действие на их развитие. В малых концентрациях (10 -7 -10 -8 М) эти вещества действуют как стимуляторы. Проникая в ядра клеток, они соединяются с гистонами и тем самым снимают неспецифическую блокаду генома этими белками, т.е. происходит дерепрессия (активация) определенной группы генов. Начинается усиленный синтез информационных РНК, белков, ферментов, фитогормонов, индуцирующих метаболические процессы. Это в свою очередь существенно сокращает фазы клеточного цикла на ранних стадиях развития. Стимулирующий эффект облучения обнаружен не только при облучении семян, но и при облучении клубней, луковиц, черенков, корневищ, усов. Повышенный уровень триггер-эффекторов вызывает дерепрессию (перевод в активное состояние) генома не только у клеток верхушечной точки роста, но и в боковых почках, что приводит к интенсивному росту и увеличению числа боковых побегов. Таким образом, образование неспецифических триггер-эффекторов хиноидной природы составляет один из важнейших механизмов общего стимулирующего действия излучения. Облучение семян различных культур стимулирующими дозами перед посевом приводит к повышению урожая на 10-25% и к улучшению его качества, т.е. к повышению содержания белка, сахара, крахмала, витаминов, аминокислот и других веществ, которые сформировались у растений различных видов в процессе эволюции. Стимуляция картофеля происходит при облучении клубней в дозах 0,5-5,0 Гр за 2-6 суток до посадки, при этом возрастает урожайность на 18-25% и увеличивается содержание крахмала на 15%. Гамма-облучение черенков или подвоя виноградной лозы увеличивает выход полноценных прививок на 11-34%. При этом отмечается интенсивное деление клеток в камбиальном слое на месте срастания подвоя с привоем, что способствует более быстрому срастанию тканей привоя с подвоем. Облучение может снимать тканевую несовместимость подвоя с привоем. Гамма-стимуляция применяется при выгонке зеленных культур, для ускорения развития и цветения луковичных и цветочных растений и при разведении редких и лекарственных растений.
Радиостимуляция у животных изучена меньше, чем у растений. По мнению ряда ученых механизм стимулирующего действия малых доз ионизирующих излучений на организм животных на молекулярно-биологическом уровне не может существенно отличаться от механизма действия на растения. Интенсивность процессов обмена веществ, ускорения развития, роста и повышение продуктивности животных осуществляются за счет активации стероидных гормонов, которые контролируют эти процессы. В условиях эксперимента радиостимуляция изучена на мышах и крысах. Радиостимуляционный эффект проявляется в повышении плодовитости в два раза, в ускорении роста и массы тела. Радиостимуляцию изучают в птицеводстве, скотоводстве, свиноводстве и звероводстве. Широкий радиостимуляционный эффект выявлен при облучении яиц, цыплят и кур несушек. При облучении куриных яиц перед закладкой в инкубатор дозой 0,03-0,05 Гр усиливалась интенсивность роста и развития эмбрионов, увеличивалась выводимость, выживаемость цыплят и повышалась яйценоскость кур. Стимулирующее действие выявлено при облучении цыплят бройлеров (при облучении дозой 0,25 Гр и 0,5 Гр масса цыплят возрастала на 12-15%) и кур-несушек (яйценоскость при облучении дозой 0,5 Гр возрастала на 10-18%). Механизм стимулирующего действия на яйценоскость кур и мясную продуктивность связывают с возникновением триггер-эффекторов (гонадолиберинов), которые воздействуют на гипофиз и стимулируют выработку стероидных половых гормонов, что ускоряет рост и развитие. Облучение ягнят тонкорунных овец в одно-, двух- и трехмесячном возрасте малыми дозами приводило к повышению живой массы, выживаемости, настригу, густоты и длины шерсти. При облучении суточных поросят дозами 0,1-0,25 Гр наблюдалось увеличение массы тела на 10-15% в первые три месяца жизни. Облучение такими же дозами норок и черно-бурых лисиц повышало выживаемость потомства, сопротивляемость его болезням, улучшало качество пушнины и длину шкурки. Таким образом, радиостимуляция общебиологическое явление, присущее многим организмам.
В настоящее время ионизирующие излучения широко используются для получения мутантных форм растений. Под влиянием ионизирующих излучений возникают хромосомные и генные (точковые) мутации. Хромосомные мутации вызывают летальный исход. Генные мутации являются источником мутантных форм как полезных, так и вредных для растений. Известно, что вся совокупность свойств, которые характерны для конкретного биологического вида, запрограммирована в ДНК в виде последовательного чередования нуклеотидов, т.е. в виде генетического кода. Облучение ДНК вызывает окисление пиримидиновых и распад пуриновых оснований. В процессе редупликации на поврежденной матрице возможна ошибочная репарация, т.е. замена пуриновых оснований пиримидиновыми и наоборот, что приводит к нарушению генетического кода и появлению генных мутаций. Выход мутаций с увеличением дозы возрастает, но вместе с этим увеличивается стерильность растений, подавляются ростовые и формообразовательные процессы. Используются дозы, при которых сохраняется способность растений формировать полноценные репродуктивные органы. Хозяйственно полезные мутанты, сочетающие высокую продуктивность с другими признаками, появляются, как правило, очень редко. Селекционно-ценные мутантные формы растений выделяются содержанием питательных веществ, скороспелостью, устойчивостью к болезням, устойчивостью к полеганию, повышенной продуктивностью и другими признаками. Мутантные формы используются в качестве донора полезного признака в селекции растений. В мировой селекционной практике наибольшее количество сортов с участием радиационных мутантов получено на ячмене (68), рисе (64), пшенице (31), арахисе (14) и фасоли (10).
Наибольший интерес в мире животных представляют млекопитающие. Известно, что млекопитающие (человек и животные) обладают наибольшей чувствительностью к облучению по сравнению с птицами, рыбами, земноводными и др. (табл.3). Причины разной радиочувствительности организмов пока неизвестны. Однако общая тенденция такова: начиная от зародыша до половозрелого состояния радиочувствительность организма и его органов постепенно понижается, в среднем возрасте стабилизируется и к старости вновь понижается.
Различие радиочувствительности проявляется также в органах, составляющих организм как целое. Клетки одного органа имеют неодинаковую радиочувствительность и способность к регенерации после лучевого повреждения. По радиочувствительности условно все органы и ткани можно разделить на три группы.
Таблица 3
Радиочувствительность живых организмов
К первой, наиболее чувствительной к излучениям группе, относятся костный мозг, половые железы, селезенка, лимфоидная ткань. Стволовые клетки этих тканей полностью погибают при дозе облучения 10 Гр. Морфологически регистрируемые изменения в них возникают при облучении дозой 0,25 Гр.
Ко второй, более резистентной к излучениям группе, относятся пищеварительный тракт, печень, органы дыхания, органы выделения, органы зрения, мышечная ткань. Клетки этих тканей выдерживают дозу облучения до 40 Гр.
К третьей группе относятся нервная ткань, кожные покровы, хрящевая и костная ткань, которые выдерживают дозу облучения до 80 - 100 Гр.
Наиболее радиочувствительные органы и системы называются критическими. С их поражением связана гибель организма в определенные сроки после облучения. Клетки критических органов имеют короткий жизненный цикл и высокие темпы обновления (за одну минуту отмирают и вновь образуются десятки и сотни тысяч клеток). Большую скорость обновления имеют кроветворная система и желудочно-кишечный тракт. Центральная нервная система состоит из высокодифференцированных клеток, которые после отмирания не восстанавливаются.
К кроветворным органам относятся костный мозг, лимфатическая ткань, селезенка, вилочковая железа (тимус). Нарушение процессов кроветворения в этих органах наступает очень рано - непосредственно в ходе лучевого воздействия, а дальнейшее развитие и проявление нарушений носят фазовый характер, что связано с разной радиочувствительностью клеток и с процессами восстановления в клетках.
Самый высокорадиочувствительный орган - костный мозг, при общем облучении он поражается в первую очередь. При внешнем облучении животных дозами ЛД 50/30 и выше прекращается митоз клеток, появляются дегенеративные формы некоторых видов клеток, в крови снижается количество эритроцитов. К ранним изменениям костного мозга при внешнем облучении относятся также уменьшение незрелых форм красной и белой фракции, тромбоцитов и увеличение гранулоцитов. Установлено, что костный мозг обладает достаточно большой способностью к регенерации (т. е. к восстановлению), которая при среднелетальных дозах наступает через 4-7 суток, и к концу 4-й недели картина костного мозга или структура крови становится близкой к нормальной. При летальных и сверхлетальных дозах радиации нормальное содержание клеток не восстанавливается и происходит аплазия костного мозга.
Радиационное воздействие на лимфотическую ткань приводит к раннему разрушению лимфобластов и лимфоцитов в самой ткани и лимфоцитов в периферической крови. Полулетальные и летальные дозы облучения вызывают нарушения структуры ткани, различные изменения лимфоузлов и других лимфоидных образований.
Облучение полулетальной дозой селезенки приводит к прекращению митоза и гибели части лимфоцитов. В результате разрушения клеточных элементов орган уменьшается в размере и массе.
Клетки вилочковой железы - тимоциты (лимфоциты) - погибают практически все в течение первых суток. Восстановление клеток до исходного уровня происходит за счет единичных неповрежденных клеток.
Характерной реакцией организма на лучевое воздействие является изменение количества лейкоцитов: в первые минуты и часы наблюдается незначительное уменьшение; через 6-8 часов - увеличение на 10-15% от исходного уровня; через 24 часа - резкое снижение от исходного уровня. Степень и фазность изменения количества лейкоцитов находятся в прямой зависимости от дозы, а также от вида животных. Время восстановления количества лейкоцитов до нормы составляет 2-3 месяца.
Облучение животных полулетальными дозами приводит к изменению количества эритроцитов. В первые сутки увеличиваются количество клеток и содержание гемоглобина в крови на 10-15%, затем на 15-20-е сутки содержание снижается в 2-3 и более раз от нормы. Параллельно с количественными нарушениями происходят морфологические и биохимические нарушения: увеличение размеров клеток, пикноз ядер и вакуолизация цитоплазмы, а также образуются двуядерные клетки и клетки аномальных форм. Эритроциты восстанавливаются до нормального количества за 2-5 месяцев.
По радиочувствительности тромбоциты занимают промежуточное положение между лейкоцитами и эритроцитами. Облучение дозой ЛД 50 приводит к резкому снижению количества тромбоцитов в первые сутки. Появляются клетки с различными аномалиями: двуядерные, с непропорциональными размерами ядра и цитоплазмы. В организме нарушаются такие процессы, как поглощение протромбина, свертываемость крови, рекальцификация плазмы и другие. Восстановление тромбоцитов наблюдается на 35-45 день после облучения.
Наиболее радиочувствительными клетками крови являются лимфоциты. Регистрируемое уменьшение содержания лимфоцитов отмечается при облучении дозой 0,6 Гр. При облучении дозой ЛД 50/30 наибольшее снижение наблюдается через 1-3 суток. Для этого периода характерны морфологические изменения клеток, нарушение соотношения малых форм, появление двуядерных клеток, зернистость и вакуолизация ядра и протоплазмы, изменение активности ферментов. Фазность изменения, характерная для лейкоцитов, у лимфоцитов отсутствует.
Наряду со значительными изменениями в структуре крови и кроветворных органах отмечаются структурные изменения стенок кровеносных сосудов, особенно капилляров. Это сопровождается различными кровоизлияниями (точечные и разлитые) и кровотечениями (наружные и внутренние).
Все органы пищеварения проявляют функциональные и морфо-логические реакции на облучение. По степени радиочувствительности они распределяются следующим образом: тонкий кишечник, слюнные железы, желудок, прямая и ободочная кишки, поджелудочная железа, печень. Наибольшая чувствительность у железистого эпителия и эпителия ворсинок. Облучение приводит к прекращению деления и отмиранию клеток, к оголению клеток ворсинок и крипт, что сопровождается выходом плазмы крови в кишечник, а также приводит к снижению барьерно-иммунной функции кишечной стенки, в результате чего микрофлора кишечника попадает в организм и вызывает токсикоз и бактериемию. Лучевое поражение проявляется через тошноту, рвоту, понос. Большие дозы лучевого воздействия угнетают секрецию желудочных желез, что приводит к морфологическим изменениям - кровоизлияниям, катарам, язвам, рубцовым стенозам, свищам. Нормализуется функциональное состояние желудочно-кишечного тракта в разные сроки, доходящие до нескольких месяцев.
Половые железы млекопитающих реагируют на облучение в принципе однотипно. Основное видовое отличие - величина повреждающей дозы, которая тесно связана с видовой радио-чувствительностью организмов. При действии радиации на половые железы сильнее повреждается генеративная функция и менее нарушается их гормональная деятельность. Степень постлучевых изменений в половых железах зависит в основном от дозы и способа облучения. Половые клетки семенников по радиочувствительности располагаются в следующем убывающем порядке: спермиогонии, спермиоциты, спермиды, зрелые спермии. Гистологическое исследование выявляет многочисленные кровоизлияния в паренхиму железы, в просветах семенных канальцев - скопление некротических клеток, единичные измененные спермиогонии и спермиоциты. Сперматогенез восстанавливается за счет выживших спермиогоний через несколько месяцев, но при этом отмечается большое количество дефектных спермиев, а в паренхиме семенников - развитие склеротических процессов. У молодых неполовозрелых животных семенники и яичники более чувствительны к облучению, чем у половозрелых. По степени уменьшения радиочувствительности клетки функционирующего яичника располагаются в следующем порядке: ооциты II порядка в зрелых фолликулах, ооциты I порядка, зрелые яйцеклетки, эпителий вторичных и первичных фолликулов, желтое тело, покровный эпителий. Радиационное повреждение яичников одинаково у всех животных: вначале повреждаются и погибают наиболее радиочувствительные клетки, происходит деструкция эпителия, фиброзное разрастание соединительной ткани яичника, нарушение половых циклов, гормональные отклонения. Восстановление функций яичников идет очень медленно. Радиочувствительность ооцитов млекопитающих определяется морфологией стадии диплотены, т.е. конфигурацией хромосом в ядре. Ооциты с диффузным расположением хромосом более радиочувствительны (ооциты мышей, хомячков), чем ооциты с компактным расположением (ооциты собаки, человека).
Таким образом, внешнее облучение растений и млекопитающих приводит к формированию у них различных радиационных эффектов.
Радиочувствительность - это чувствительность организма (или его тканей) к действию ионизирующих излучений.
Радиочувствительность определяют минимальной дозой ионизирующего излучения (см. Излучения ионизирующие), которая вызывает кратковременное изменение физиологической реакции организма. В течение длительного времени понятие радиочувствительности отождествляли с понятием радиопоражаемости. Однако радиопоражаемость характеризуется не кратковременными физиологическими сдвигами в организме, а более или менее длительными нарушениями функции и, как правило, морфологическими изменениями в тканях. Тем не менее в литературе общепринятым является термин «радиочувствительность», который употребляется как в истинном значении этого слова, так и для оценки радиопоражаемости.
Различные виды животного и растительного мира имеют неодинаковую радиочувствительность (видовая радиочувствительность). Так, например, собаки являются более радиочувствительными животными, чем кролики: при равномерном облучении абсолютно смертельной для собак считается доза 350 р, а для кроликов - 800-1000 р. Абсолютно смертельная доза общего облучения для человека - 600-700 р. Радиочувствительность изменяется в зависимости от времени года (сезонная радиочувствительность). Например, радиочувствительность собак и кроликов в осенне-зимний период значительно понижена. Радиочувствительность организма неодинакова в различные возрастные периоды (возрастная радиочувствительность), однако литературные данные по этому вопросу противоречивы. Противоречивы сведения и о половой радиочувствительности. На радиочувствительность оказывает влияние исходное физиологическое состояние организма, а также его индивидуальные свойства (индивидуальная радиочувствительность).
Различия в радиочувствительности имеются не только на уровне целого организма, но и на уровне его тканей, органов, клеток и даже молекул. Например, известно, что морфологические изменения в кроветворной ткани выявляются при сравнительно меньших дозах, чем в мышечной или костной. Молодые, быстро размножающиеся клетки более радиочувствительны, чем зрелые.
Накопленные в сведения по вопросу радиочувствительности широко используют в онкологической практике. Различия в тканевой радиочувствительности позволяют осуществлять лучевую терапию (см.) больных злокачественными новообразованиями: молодые, быстро размножающиеся опухолевые клетки обладают сравнительно высокой радиочувствительностью и поэтому при облучении повреждаются скорее, чем клетки здоровых тканей, неизбежно попадающих в . При лучевой терапии больных учитывают различия в возрастной радиочувствительности. Например, реакция детей на облучение проявляется раньше, чем у взрослых. Принимаются во внимание сведения об индивидуальной радиочувствительности. При оценке исходного состояния больных учитывают повышенную радиочувствительность организма в период , особую радиочувствительность тканей, в частности кожи, при воспалительных процессах.
Усилия радиобиологов направлены на изыскание методов, позволяющих повышать радиочувствительность опухоли при одновременном снижении радиочувствительности окружающих здоровых тканей и всего организма в целом.