В начале XX века было установлено, что фосфорорганические со-
единения играют большую роль в жизни живых организмов. В 30-е годы XX века были синтезированы органические соединения фосфора, характеризуемые высоким токсическим действием. Именно в это время были синтезированы такие отравляющие вещества, как табун, зарин, зоман и др. Фосфорорганические соединения находят разнообразное применение в народном хозяйстве. Многие из них используют в производстве термостойких пластмасс (диалиловый эфир хлорметилфосфорной и фенилфосфоновой кислот используется в производстве оргстекла специального назначения: высокопрозрачное, термостойкое, химически инертное). Отдельные фосфорорганические соединения
применяют для обработки натуральных и синтетических волокон для придания им негорючести. Некоторые эфиры фосфоновых и фосфиновых кислот используют для получения химически стойких лаков, пленок, клеев. Третичные фосфины и другие соединения фосфора используют в качестве катализаторов.
В нефтехимической промышленности фосфорорганические соединения применяют как присадки к маслам и бензинам для улучшения их качества. Соединения типа триарилфосфатов используют как огнестойкие гидрав-
лические жидкости.
Моно- и диалкилфосфиты с восемью и десятью атомами углерода нашли применение в качестве поверхностно-активных веществ в текстильной промышленности. Диалкилдитиофосфаты применяют как флотореагенты
для разделения металлов руд. Особенно широко их применяют для разделения металлических руд золота, серебра, меди, цинка и т. д., а также в технологии получения урана из руд и для его очистки.
Фосфорорганические соединения по характеру связи фосфора с углеродом можно классифицировать на две группы:
1) Р-С соединения, в которых атом фосфора непосредственно связан с одним, или несколькими атомами углерода;
2) Р-О-С соединения, в которых атом фосфора связан с атомом углерода через кислород.
В свою очередь Р-С соединения подразделяются на следующие
подгруппы:
1) фосфины, производные РН 3 ; первичные R-РН 2 ,
вторичные R 2 РН и третичные R 3 P;
2) производные фосфонистой кислоты R -Р(ОН) 2 ;
3) производные фосфинистой кислоты R 3 -Р(ОН);
4) производные фосфиновой кислоты R 2 -Р ОН
5) производные фосфоновой кислоты
6) фосфораны R Х РГу (х + у = 5).
Р-О-С соединения подразделяются на ряд подгрупп, в которых атом фосфора является пятивалентным:
1) производные фосфорной кислоты
2) производные пирофосфорной кислоты
3) полимерные соединения (полиэфиры)
Кроме перечисленных известны и другие органические соединения фосфора: тиосоединения, металлорганические соединения, циклические фосфорсодержащие и др.
Несмотря на большое разнообразие соединений фосфора и широкое их применение в народном хозяйстве пожарная опасность их изучена далеко не полно. Остановимся на характеристике пожарной опасности отдельных
видов этих соединений.
Фосфины можно рассматривать как производные фосфористого водорода РН 3 , атомы водорода которого замещены углеводородными радикалами. Различают фосфины первичные RРН 2 , вторичные R 2 PН и третичные R 3 Р. Первичные и вторичные фосфины получают взаимодейcтвием фосфористого водорода с галогеналкилами.
Третичные фосфины получают взаимодействием треххлористого фосфора с магнийгалогеналкилами.
Первичные, вторичные и третичные фосфины, содержащие низшие алкильные радикалы, являются жидкими веществами с отвратительным запахом. Лишь метилфосфин СН 3 РН 2 является бесцветным газом. Фосфины не растворимы в воде. Легко окисляются под действием окислителей с выделением тепла, что может привести к самовозгоранию. На воздухе жадно поглощают кислород. Поэтому низшие фосфины на воздухе самовоспламеняются.
Третичные фосфины, содержащие в радикале четыре и более атомов углерода, являются твердыми веществами; в воде не растворяются. На воздухе окисляются медленно и имеют сравнительно невысокую температуру самовоспламенения. Например, трибутилфосфин (С 4 Н 9) 3 Р имеет температуру самовоспламенения 200 °С.
Все фосфины характеризуются высокой токсичностью, так как легко взаимодействуют с ферментами живого организма и парализуют нервную систему.
С увеличением длины углеродной цепи радикалов повышается температура кипения и самовоспламенения фосфинов. Первичные фосфины имеют более низкую температуру кипения, чем вторичные; вторичные фосфины имеют более низкую температуру кипения, чем третичные. Так, триамилфосфин (С 5 Н 11) 3 Р имеет температуру плавления 29 °С, а высшие гомологи - более 50 °С.
Фенилфосфин (С 6 Н 6)РН 2 и дифенилфосфин (С 6 Н 5) 2 РН являются бесцветными жидкостями, а трифенилфосфин (С 6 Н 5) 3 Р представляет собой твердое вещество с температурой плавления 80 °С. Жидкие фосфины не ассоциированы и поэтому легко испаряются.
Энергия разрыва связи Р-R довольно велика. Так,
энергия связи фенильного радикала составляет 293-314 кДж/моль, а алкильного радикала 276 кДж/моль. Поэтому при нагревании в атмосфере водорода или инертного газа фосфины начинают разлагаться при температуре более 300°С.
С галогенидами металлов фосфины легко образуют комплексные соединения, которые используются как катализаторы в органическом синтезе. С ненасыщенными соединениями фосфины вступают в реакцию присоединения, образуя вещества с характерными окрасками.
Третичные фосфины легко присоединяют и другие вещества: галогены, серу, сероводород, галоидные алкилы и т. д.
Под действием азотной кислоты первичные и вторичные
фосфины переходят в фосфорсодержащие кислоты, а третичные - в оксиды фосфинов.
Все эти вещества горючи. Производные этих кислот представляют собой либо жидкости, либо твердые вещества. При нагревании плавятся и, не разлагаясь, переходят в жидкость. На воздухе в жидком состоянии устойчивы, но при нагревании до температуры кипения разлагаются. Температура вспышки большинства этих соединений превышает 97 о С. Смеси их паров с воздухом являются взрывоопасными; нижний концентрационный предел воспламенения 0,5 - 0,8% (об.). Однако смеси взрывоопасных концентраций могут образовываться лишь при высоких температурах (выше 100 °С). Горят они ярким пламенем с выделением СО 2 , Н 2 О и Р 2 0 5 .
Производные фосфорсодержащих кислот находят применение в качестве пестицидов, а также в качестве пластификаторов и термостойких присадок в производстве пластмасс. Все эти производные являются весьма
ядовитыми веществами. К этой группе соединений относятся отравляющие вещества: табун, зорин, V-газ.
Производные фосфорсодержащих кислот можно успешно тушить водой, воздушно-механической пеной, диоксидом углерода или азотом.
Диэтилэтилфосфонат (диэтиловый эфир этилфосфоновой
кислоты) представляет собой бесцветную горячую жидкость с неприятным запахом; ядовит, в воде не растворяемся, тяжелее воды, плотность 1025 кг/м 3 при 25°С; при нагревании до 250°С разлагается; температура вспышки 105°С; хорошо тушится водой, воздушно-механической пеной.
Поскольку производные фосфорсодержащих кислот при нагревании до высокой температуры разлагаются с выделением различных веществ, состав которых зависит от температуры и условий процесса разложения, температура самовоспламенения этих веществ изменяется в
определенных пределах и лежит выше 400°С.
Фосфорорганические соединения типа Р-О-С нашли широкое практическое применение как инсектициды, фотореагенты, поверхностно-активные вещества и растворители. Наиболее широко применяют производные фосфористой кислоты Р(ОН) 3 - фосфиты и производные фосфорной кислоты Н 3 Р0 4 - фосфаты.
Неполные фосфиты (диметилфосфит, диэтилфосфит, дипропилфосфит, дибутилфосфит) интенсивно взаимодействуют с окислителями и самовозгораются. Вата, тряпки, стружка и другие подобные материалы, пропитанные этими соединениями, на воздухе самовозгораются.
Хлорпроизводные фосфитов при слабом нагревании разлагаются на галоидные алкилы и оксиды фосфора, энергично взаимодействуют с окислителями. Большинство фосфитов характеризуются как ГЖ. Наиболее опасными являются триметилфосфит, трихлорэтилфосфит. Триметилфосфит -бесцветная легкоподвижная летучая жидкость, с неприятным запахом, не растворимая в воде; при нормальном давлении температура кипения составляет 112°С. В этих условиях кипение не сопровождается разложением. Пары в смеси с воздухом образуют взрывоопасные концентрации. Температура вспышки 54°С. При нагревании до температуры выше 150°С разлагается на этан и оксиды фосфора.
Производные фосфорной кислоты Н 3 РО 4 представляют собой, главным образом, бесцветные с неприятным запахом токсичные жидкости. Температура вспышки выше 100°С. Низшие члены гомологического ряда фосфатов кипят при температуре выше 200 °С без разложения при нормальном давлении. Высшие члены гомологического ряда имеют температуру кипения, превышающую 300°С, причем кипение сопровождается их разложением. Продуктами разложения являются углеводороды и оксиды фосфора.
Температура самовоспламенения фосфатов 350 °С. Фосфаты не растворимы в воде; некоторые из них под действием воды разлагаются, например тригексилфосфат. Горение фосфатов как и других фосфорорганических соединений сопровождается образованием яркого пламени. Самовозгораются они под действием сильных окислителей. Хорошо тушатся водой, воздушно-механической пеной и инертными газами.
Пирофосфаты по степени пожарной опасности характеризуются также, как и фосфаты.
Тиофосфаты - производные тиофосфорной кислоты; представляют собой горючие вещества (жидкие или кристаллические); растворимы в воде; на воздухе устойчивы; могут самовозгораться под действием сильных окислителей; горение сопровождается образованием яркого пламени и выделением оксидов фосфора и серы; такие соединения, как тиофос, фосфомид, применяют в качестве инсектицидов.
Основой для синтеза негорючих термостойких пенопластов служат непредельные фосфонаты. Они легко полимеризуются, образуя фосфорорганические полимеры, которые придают термостойкость текстильным изделиям; используются также в качестве катионообменных смол.
Фосфорорганические соединения, в быту ФОС, – вещества, в которых атом фосфора напрямую соединен с атомом углерода. Наиболее широко ФОС применяются в сельском хозяйстве, вторая область применения – бытовые препараты, ветеринария. И далеко не последнюю роль играют боевые фосфорорганические вещества, которые по своей сути являются химическим оружием.
Несмотря на опасность отравления фос, до сих пор эти соединения являются наиболее используемыми в сельском хозяйстве. На сегодняшний день существует более 25 торговых названий в данной группе, куда входят инсектициды, гербициды и акарициды. Именно поэтому так важно знать, какие симптомы взывает отравление фосфорорганическими веществами.
Сходный механизм воздействия и клиническую картину вызывает общее строение для всех ФОС. Все фосфорорганические соединения имеют алксоксифосфорильую часть молекулы, которая выглядит как Р=О- и Р=S-группыН. R1 и R2 – это оксиметильные и оксиэтильные радикалы, а Х – тот самый кислотный остаток, который и дает варианты существования различных ФОС.
Современные виды ФОС
Химическая промышленность не стоит на месте, и на смену привычным инсектицидам и акарицидам пришли синтетические пиретроиды. Считается, что эти соединения менее токсичны и гораздо реже вызывают отравление фос.
Важно знать что из современного “Списка средств химической защиты” пропали наиболее высокотоксичные ФОС: метафос, тиофос, ДЦВФ, фталофос, гетерофос, корал, метил меркаптофос, иногда может встречаться хлорофос.
В ветеринарии, сельском и приусадебном хозяйстве используют более современные фосбецид, диазол, фосфамид, золон, карбофос…. В приоритете для сельскохозяйственных нужд находятся ФОС, обладающие системным действием:
- Диметоат – этим веществом опрыскивают растения, после чего их сок становится токсичным для любых сосущих вредителей.
- Диазинон – используют не только для опрыскивания, но и для внесения в почву. Таким образом, препарат поглощается корневой системой и на несколько недель всходы становятся недоступными для вредителей.
- Фенитротион – используется в промышленных масштабах для защиты плодовых, зерновых, цитрусовых и технических культур. Овощные культуры обрабатываются этим средством только на стадии возделывания семян.
Используя ФОС в приусадебном хозяйстве, очень важно понимать, что большинство препаратов также основаны на диазиноне, малатионе и пиримифосметиле, то есть являются высокотоксичными для человека!
Патогенез отравления
Чтобы понять, насколько ядовиты фосфорорганические соединения, и какой существует антидот, необходимо разобраться в механизме их воздействия. 
Высокая проницаемость обусловлена коэффициентом распределения между двумя средами: водой и маслом. Данный коэффициент позволяет проникать через абсолютно здоровую кожу, любые биологические мембраны и даже гематоэнцефалический барьер.
Чаще всего интоксикация происходит:
- Перорально, то есть через ротовую полость.
- Ингаляционно – вдыхание паров и мелких частиц.
- Перкутантно – через здоровую кожу.
Попадая в организм, фосфорорганические соединения вызывают блокировку действия холинэстеразы, или АХЭ. В итоге образуется фосфорилированный фермент, который устойчив к гидролизу. Именно этот фермент взаимодействует с молекулами ацетилхолина, вызывая его разрушение. В результате этого процесса АХ накапливается на постсинаптической мембране, происходит ее деполяризация и в организме формируются четыре основных эффекта, вызывающие определенную симптоматику.
Клинические проявления отравления
Симптоматически, отравление фосфорорганическими соединениями разного типа сходно по своим проявлениям. Поэтому, для оказания первой помощи и лечения, равно как и для прогноза отдаленных последствий, более важны стадии отравления. Также, зная, клинику, можно подобрать антидот, так как некоторые группы ФОС чаще вызывают определенную симптоматику
I стадия – возбуждение. Первые симптомы возникают уже через 15 минут после попадания ФОС в организм. У человека выявляется выраженное психомоторное возбуждение, головная боль, тошнота и рвота, головокружение, боли в животе (не зависимо от способа попадания ФОС в организм). При осмотре можно выявить умеренный миоз (сужение зрачка), саливацию (повышенное слюнотечение), потливость, повышение АД, тахикардия.
II стадия – гиперкинезы и судороги. Без оказания специализированной помощи данная стадия проявляется через несколько часов после интоксикации. На этой стадии клиническая симптоматика наиболее ярко выражена. Пациент будет жаловаться на общее недомогание, нарушение зрения, слюнотечение, затруднение дыхания, потливость не просто повышена – наблюдается профузный пот. Так же отмечаются болезненные тенезмы (позывы на мочеиспускание и дефекацию), самопроизвольные мышечные судорожные подергивания.
Данная стадия быстро переходит из возбуждения в ступор, а затем и сопор. При дальнейшем прогрессировании пациент впадает в кому. Объективно выявляется миоз, зрачки не реагируют на свет, ригидность грудной клетки, повышен тонус скелетных мышц, ограничены дыхательные движения грудной клетки. Пациент захлебывается слюной, при аускультации явственно слышны влажные хрипы.
Основная отличительная особенность данной стадии – подергивания мышц, которые начинаются с лица и последовательно переходят на мышцы шеи, груди, предплечья, голени. Давление может подниматься до критических цифр – 250/160 мм рт ст., а затем может резко наступить коллапс.
III стадия – параличей. Для данной стадии ведущим симптомом становится паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Пациент находится либо в сопоре, либо на различных стадиях комы. Зрачки точечные, не реагируют на свет. Наблюдается брадикардия и гипотония, сухожильные рефлексы отсутствуют. При отсутствии терапии часто наблюдается летальный исход.
Принципы терапии пациентов с острой интоксикацией
Если на Ваших глазах у человека развилось отравление какими-либо фосфорорганическими соединениями, то необходимо незамедлительно вызывать скорую и оказать первую доврачебную помощь:
Дальнейшее лечение, даже если у пациента не развиваются выраженные клинические симптомы отравления, осуществляется только в стационаре. Человеку делают промывание желудка, подбирают антидот, и при появлении первых симптомов проводят медикаментозную терапию.
Основной принцип лечения отравления ФОС – подбирается антидот. Чаще всего используется пентафен, амизил, тропацин, дипироксим, реактиваторы холинэстеразы. Параллельно с проведением антидотной терапии назначается внутримышечная инъекция атропина. В зависимости от степени тяжести назначают несколько уколов атропина от 2 до 6 мл вплоть до появления первых симптомов передозировки атропином. В особо тяжелых случаях количество атропина доводят до 30 мл.
Введя антидот, врачи продолжают наблюдать за пациентом. При проявлении затруднения дыхания больного подключают к аппарату искусственного дыхания, назначают сердечные препараты. При судорогах обязательно проводят противосудорожную терапию гексеналом, барбиталом натрия. Обязательно назначают антибактериальную терапию для профилактики различных заболеваний, в частности – пневмонии.
Проводя первоначальную терапию и подбирая антидот, врач обязательно выясняет, какой фосфорорганический препарат вызвал данную клинику. Некоторые вещества, авенин и метилацетофос, не угнетают ХЭ, поэтому и антидотной терапии не требуется. В данном случае назначается только симптоматическое лечение.
Антидот, по своей сути – это реактиватор холинэстеразы. И чем раньше началась антидотная терапия, тем выраженнее будет эффект. Именно поэтому так важно знать стадии отравления ФОС. На каждой стадии есть своя схема лечения антидотом: объем введения препарата, частота.
Необходимо четко осознавать, что антидот эффективен только до того момента, пока не возникла устойчивая блокировка холинэстеразы, то есть первые шесть часов после первого попадания ФОС в организм. Позже этого времени введенный антидот не только не будет оказывать полезное воздействие, но и станет вредным для организма – он оказывает токсический эффект на сердце, печень и возникают рецидивы симптоматики отравления ФОС.
Очень важно знать, что отравление ФОС бывает не только острым, но и хроническим. Чаще всего такая ситуация возникает на производстве, где работа с фосфорорганическими соединениями постоянна. В этом случае возникает более стертая клиническая симптоматика, и за подобными пациентами постоянно наблюдает профпатолог, который отслеживает малейшие изменения в организме человека. Соответственно и лечение хронических ситуаций немного другая, здесь большую роль играет профилактика отравления, нежели его лечение.
К сожалению, очень часто хроническое отравление данными соединениями протекает бессимптомно. После первого воздействия, если оно прошло незаметно, активность ацетилхолинэстеразы снижается практически на 100%, но никакой симптоматики при этом может не возникать.
Фосфорорганические соединения являются, безусловно, токсическими веществами, даже самые современные их аналоги. Но в некоторых случаях ФОС применяются как лекарства. Например, в малых концентрациях они также подавляют активность ХЭ, что используют для лечения злокачественных образований, глаукомы.
Интересны современные исследования в области генетики на предмет мутагенного воздействия ФОС. Ученые считают, что эти знания открывают большие перспективы в изучении механизмов наследственных факторов различных патологий и возможности их лечения.
Showcase Okna Body
Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектициды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные препараты (фосфакол, армин и т.д.), наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, Vx). Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при применении в качестве ОВ или диверсионных агентов.
Впервые ФОС были синтезированы Тенаром в 1846 г. В нашей стране основоположником химии ФОС был А.Е. Арбузов, предложивший в 1905 г. новый метод их синтеза. На токсические свойства этих соединений внимание было обращено только в 1932 г., когда Ланге и Крюгер впервые описали симптомы отравления диметил- и диэтилфторфосфатом, синтезированных в процессе поиска новых инсектицидов. Бесспорная практическая значимость таких средств явилась причиной масштабных исследований, направленных на всестороннее изучение нового класса биологически активных веществ. Так, за короткий промежуток времени только в Германии, в лаборатории Шрадера, с целью изыскания все новых средств борьбы с вредными насекомыми было синтезировано и изучено более 2000 ФОС, среди которых многие обладали высокой токсичностью и для млекопитающих. Это послужило поводом для создания на их основе новых образцов химического оружия. К началу второй мировой войны химиками Германии были синтезированы такие высокотоксичные отравляющие вещества, как табун, зарин, несколько позже – зоман. Одновременно были определены перспективы изыскания еще более токсичных для человека соединений, что на практике было реализовано Таммелином (1955), синтезировавшим метилфторфосфорилхолин, явившийся прообразом новой группы ФОВ, обозначаемых как V-газы (Vх). В 70 - 80х годах 20 столетия была разработана технология применение ФОВ в так называемых бинарных боеприпасах. При этом два относительно мало ядовитые химические соединения хранятся, транспортируются и размещаются в боеприпасах раздельно. Компоненты смешиваются лишь после выстрела и образуют на пути к цели, в ходе химической реакции, высокоядовитое ОВ. Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико-химических свойств, позволяющие быстро создавать обширные очаги химического заражения, до недавнего времени делали ФОВ (зарин, зоман, V-газы) наиболее опасными из всех известных ОВ. В соответствии с международными договоренностями, запасы ФОВ в большинстве стран мира подлежат уничтожению.
В настоящее время исследования в области создания все новых биологически активных веществ на основе ФОС продолжаются. Сейчас это, как и в начале 30х годов 20 века, в основном, поиск инсектицидов, которых на сегодняшний день известны сотни наименований.
Физико-химические свойства. Токсичность
ФОС – производные кислот пятивалентного фосфора. Все токсичные соединения фосфорной (1), алкилфосфоновой (2) и диалкилфосфиновой (3) кислот имеют структуру:
Фосфор с помощью двойной связи соединен с атомом кислорода или серы; двумя связями - с алкил-, алкокси- арил-, моно- или диалкиламиногруппами и т.д. (R 1 , R 2); пятая (Х) - насыщена группой, относительно легко отщепляющейся от атома фосфора (F - , CN - , -ОR, -SR и т.д.). За счет высвобождающейся при этом валентности, ФОС и взаимодействует с активными центрами ряда энзимов.
Структурные формулы некоторых ФОС представлены на рисунке 46.
Рисунок 46. Структура некоторых фосфорорганических соединений
Биологическая активность ФОС, в том числе и токсичность, зависит от их строения (табл. 43).
Таблица 43.
Токсичность (ЛД 50) некоторых ФОС для белых мышей
| Название вещества | Способ введения | Токсичность, мг/кг |
| О,О-Диметил-S-(1,2-дикарбоэтоксиэтил)дитиофосфат (карбафос, малатион) | через рот | 400 - 930 |
| О,О-Диметил-О-(2,2-дихлорвинил)фосфат (ДДВФ, дихлорофос) | через рот | 75 - 175 |
| Диэтил-(4-нитрофенил)-тиофосфат (паратион) | через рот внутрибрюшинно | 25,0 5,5 |
| Диэтил-(4-нитрофенил)-фосфат (фосфакол, параоксон) | подкожно | 0,8 |
| Диизопропилфторфосфат (ДФФ) | через рот подкожно внутривенно | 36,8 0,4 |
| N,N-диметиламидо-О-этилцианфосфат (табун) | подкожно внутрибрюшинно внутривенно | 0,6 0,6 0,15 |
| О-изопропилметилфторфосфонат (зарин) | подкожно внутрибрюшинно | 0,2 0,2 |
| О-диметилизобутилметилфторфосфонат (зоман) | подкожно | 0,06 |
| О,О-диэтоксифосфорилтиохолин | подкожно внутрибрюшинно | 0,26 0,14 |
| Метилфторфосфорилгомохолин | внутрибрюшинно внутривенно | 0,05 0,006 |
Все ФОС обладают высокой реакционной способностью. Особое значение придают реакциям фосфорилирования, гидролиза и окисления, поскольку именно эти реакции определяют стойкость токсикантов в окружающей среде, имеют отношение к метаболизму и механизму токсического действия ядов в организме, на них основаны некоторые принципы дегазации, обнаружения, антидотной профилактики и терапии интоксикаций.
ФОС легко отдают электроны, активно вступают в реакции с электрофильными группами других соединений и за счет этого фосфорилируют многие вещества (аминокислоты, полифенолы, гидроксиламин, гидроксамовые кислоты и др.).
В качестве примера приводим реакцию фосфорилирования зарином гидроксиламина:
Все ФОС при взаимодействии с водой подвергаются гидролизу с образованием нетоксичных продуктов. Скорость гидролиза ФОС, растворенных в воде, различна (например, зарин гидролизуется быстрее, чем зоман, а зоман – быстрее, чем V-газы).
В общей форме реакция гидролиза может быть представлена следующим образом:
Реакция гидролиза ФОС с разрывом ангидридной связи происходит и в организме, как спонтанно, так и при участии энзимов.
В результате реакции окисления, ФОС также разрушаются, однако в ряде случаев (при окислении фосфотионатов до фосфатов) некоторые вещества даже повышают свою активность. Это иллюстрируется примером
Токсичность параоксона для млекопитающих и человека выше, чем паратиона.
Важнейшие свойства фосфорорганических отравляющих веществ представлены в таблицах 44-46.
Таблица 44.
Основные свойства зарина
| Зарин | GВ |
| Химическое название | изопропил метилфосфонофторид |
| Агрегатное состояние | бесцветная жидкость, пары бесцветны |
| Молекулярный вес | 140,10 |
| Плотность пара (по воздуху) | 4,86 |
| Плотность жидкости | 1,089 |
| Точка кипения | 158 0 С |
| 11300 (при 20 0 С) | |
| Температура разрушения | полное разрушение в течение 2,5 часов при 150 0 |
| Растворимость в воде (%) | |
| Скорость гидролиза | зависит от рН. Период полураспада при рН 1,8: 7,5 часов; в незабуференной среде - 30 часов; быстрый гидролиз в щелочной среде. |
| Продукт гидролиза | в кислой среде НF; в щелочной среде изопропиловый спирт и полимеры |
| Растворимость в липидах | хорошая |
| Стабильность при хранении | стабилен в стальных контейнерах при 65 0 . Чем чище вещество, тем стабильнее |
| Действие на металлы | легкое коррозийное |
| Запах | Отсутствует |
| 100 мг.мин/м 3 - в состоянии покоя; 35 мг.мин/м 3 - при физической нагрузке | |
| Средненепереносимая токсодоза (ингаляционно) | 75 мг.мин/м 3 - в покое; 35 мг.мин/м 3 - при физической нагрузке |
| Скорость детоксикации | быстро детоксицируется; |
| Кожные эффекты (жидкость) среднесмертельная доза | 1,7 г/человека. Жидкость не повреждающая кожу, но легко пенетрирующая во внутренние среды. Необходима немедленная деконтаминация кожных покровов. Пары также проникают через неповрежденную кожу. |
| Среднесмертельная токсодоза (пара через кожу, при защищенных органах дыхания) | 12000 мг.мин/м 3 для обнаженного человека, 15000 мг.мин/м 3 , для человека, находящегося в обычном обмундировании |
| Средненепереносимая токсодоза (пара через кожу) | 8000 мг.мин/м 3 для человека в обычном обмундировании |
| Стойкость | Зависит от средств доставки и погодных условий (в среднем - до 5 суток) |
Таблица 45.
Основные свойства зомана
| Зоман | GD |
| Химическое название | пинаколиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты |
| Агрегатное состояние | бесцветная жидкость; бесцветный пар |
| Молекулярный вес | 182,2 |
| Плотность пара (по воздуху) | 6,33 |
| Концентрация пара в воздухе (мг/м 3) | 3000 (при 20 0 С) |
| Плотность жидкости | 1,02 |
| Температура кипения | 198 0 |
| Температура разрушения | нестабилизированное вещество разрушается при 130 0 в течение 4 часов, стабилизированное - 200 часов |
| Растворимость в воде (%) | 1,5 |
| Скорость гидролиза | зависит от рН; в присутствии NaOH(5%) полное разрушение в течение 5 минут; период полуразрушения при рН 6,65 и 25 0 - 45 часов |
| Продукт гидролиза | НF |
| Растворимость в липидах | Высокая |
| Стабильность при хранении | менее стабилен, чем GB |
| Запах | фруктовый; при наличии примеси - камфорный |
| Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно) | 70-100 мг.мин/м 3 |
| Кожные эффекты | чрезвычайно токсичен при действии через кожу. Кожу не повреждает, но быстро абсорбируется. |
| Средненепереносимая доза через кожу (жидкая форма) | 0,35 г/человека |
| Необходимость защиты | противогаз, защита кожных покровов. Обычное обмундирование задерживает пары в течение 30 минут после контакта. Перед снятием противогаза необходимо удалять обмундирование, зараженное капельно-жидким ОВ |
| Стойкость | зависит от способа применения и погодных условий. Крупные проливы персистируют на местности в течение 1-2 недель при обычной погоде |
Фосфорорганические соединения
обширный класс органических соединений, содержащих в своём составе фосфор. Различают Ф. с., в молекулах которых фосфор непосредственно связан с углеродом, и Ф. с., в которых фосфор связан с органической частью молекулы через гетероатом – кислород, азот, серу (это главным образом эфиры и др. производные кислот фосфора). Ф. с. второго типа широко распространены в природе преимущественно в виде эфиров фосфорной, пирофосфорной и трифосфорной кислот (см. Фосфорные кислоты);
к ним относятся Нуклеиновые кислоты ,
многие важные Коферменты ,
аденозинтрифосфат (см. Аденозинфосфорные кислоты) – переносчик энергии в живых организмах, некоторые Витамины .
В 60-е гг. 20 в. в природе были найдены Ф. с., содержащие связь фосфор – углерод, например (β-аминоэтилфосфоновая кислота (цилиатин). Классификация.
Единая классификация Ф. с. не разработана. Ф. с. классифицируют по различным признакам. По числу связей фосфор – углерод в молекуле, например первичные (RPH 2), вторичные (R 2 PH) и третичные (K 3 P) – фосфины и их разнообразные производные (здесь и далее R – органический остаток). По валентному состоянию фосфора – производные трёх- и пятивалентного фосфора; известны также соединения двух-, четырёх-, пяти- и шестикоординационного фосфора; в соединениях, например, четырёхкоординационного фосфора атом фосфора несёт положительный заряд, шестикоординационного – отрицательный. По характеру фосфорной функции – фосфины, окиси фосфинов (R 3 PO), сульфиды (R 3 PS), имины (R 3 PNR’), фосфинометилены (P 3 P=CR’R’’), соединения фосфония (R 4 P + X - , см.
Ониевые соединения),
кислородные кислоты: фосфонистые (RPO 2 H 2), фосфинистые (R 2 POH), фосфоновые (РРОзНа), фосфиновые (RaPO 3 H 2), их разнообразные сернистые и азотистые аналоги и производные, а также различные органические производные (эфиры, амиды, ангидриды и др.) фосфорноватистой H 3 PO 2 , фосфористой H 3 PO 3 , фосфорной H 3 PO 4 и др. кислот. Кроме того, известны Ф. с. со связью Р – Р, например ди-, три- и тетрафосфины, соответствующие циклофосфины и их производные. Получение.
В синтезе Ф. с. большое значение имеют методы образования связи С–Р. К ним относятся: Арбузова реакция: (PO) 3 P + R’X (R’PO (OR) 2 + RX; реакция Михаэлиса – Беккера: (RO) 2 PONa + R’X (R’PO (OR) 2 + NaX; синтезы с металлоорганическими соединениями, например: PСl 3 + SRMgX (R 3 P + 3MgXCl; фосфорилирование по типу реакции Фриделя – Крафтса: С 6 H 6 + PСl 3 (RO) 2 PHO + NH 3 + СH 2 O (NH 2 CH 2 PO (OR) 2 . Эфиры и др. производные кислот фосфора получают обычно действием хлорангидридов этих кислот на спирты (часто в присутствии оснований, связывающих выделяющийся HСl), например: RPOCl 2 + 2R’OH + 2(С 2 Н 5) 3 N (RPO (OR’) 2 + 2(C 2 H 5) 3 N․HСl. Соединения, содержащие связь Р=N, получают действием азидов на соединения трёхвалентного фосфора: P 3 P + С 6 H 5 N 3 (R 3 P=NC 6 H 5 + N 2 или «фосфазореакцией»: RSO3NH3 + PCl5 (RSO 2 N=PСl 3 + 2HСl. Фосфинометилены синтезируют чаще всего действием оснований на соли фосфония: Cl - + NaOR’ (R 3 P = CHR’ + NaCl + R’OH. Применение.
Ф. с. используются в технике, сельском хозяйстве, медицине, а также в научных исследованиях. Больших масштабов достигло производство фосфорорганических пестицидов (См. Фосфорорганические пестициды) (инсектицидов, акарицидов, дефолиантов и др.). Однако, отличаясь высокой эффективностью, пестициды в большинстве своём токсичны для людей и животных, поэтому их применение требует мер предосторожности; вместе с тем они не накапливаются во внешней среде и тем выгодно отличаются от пестицидов др. типов. В медицине Ф. с. используются главным образом в офтальмологии (См. Офтальмология);
большое значение имеют также биологически важные фосфаты, например аденозинтрифосфат, Кокарбоксилаза ,
ряд витаминов. Как комплексообразователи Ф. с. употребляют в экстракционном обогащении руд (в производстве урана и др. металлов). Многие Ф. с. применяют в качестве присадок к смазочным маслам, повышающих их эксплуатационные свойства (см. Присадки), компонентов пластмасс и волокон, придающих негорючесть (т. н. антипиренов (См. Антипирены)), растворителей, гидравлических жидкостей и др. Получила развитие также область фосфорорганических комплексонов, используемых для разделения, например, металлов и для др. целей. Важное значение приобрели Ф. с. в органическом синтезе, например фосфинометилены – для синтеза олефинов из карбонильных соединений (Виттига реакция), эфиры пирофосфористой кислоты – в пептидном синтезе (см. Пептидная связь), разнообразные биологически важные фосфаты – в биохимических, молекулярно-биологическхи и физиологических исследованиях, окиси третичных фосфинов – катализаторы синтеза карбодиимидов. Распространение получили также фосфорсодержащие полимеры, получаемые из фосфорсодержащих мономеров или фосфорилированием высокомолекулярных соединений (целлюлозы, полиэтилена, каучука и др.). Такие продукты используются при получении негорючих изделий и ионообменных смол. К Ф. с. принадлежат также некоторые Отравляющие вещества (например, Зарин , Зоман , Табун , Фосфорилтиохолины). Лит.:
Арбузов А. Е., Избр. тр., М., 1952; Кабачник М. И., Фосфорорганические вещества, М., 1967; Пурдела Д., Вылчану Р., Химия органических соединений фосфора, пер. с рум., М., 1972; Нифантьев Э. Е., Химия фосфорорганических соединений, М., 1971; Гефтер Е. Л., Фосфорорганические мономеры и полимеры, М., 1960. М. И. Кабачник, Э. Е. Нифантьев.
Большая советская энциклопедия. - М.: Советская энциклопедия
.
1969-1978
.
Смотреть что такое "Фосфорорганические соединения" в других словарях:
Содержат в молекуле атом фосфора, связанный с углеродом, напр. триалкилфосфины R3P, кислоты типа RP(OH)2 (R органический радикал). Часто к фосфорорганическим соединениям относят также соединения, в которых атом Р связан с углеродом через атомы O … Большой Энциклопедический словарь
Фосфорорганические соединения органические соединения, в которых содержится фосфор. Применение Передача наследственной информации и энергии в живых клетках. Боевые отравляющие вещества Инсектициды Важнейшие типы Общая формула Название… … Википедия
Содержат в молекуле атом фосфора, связанный с углеродом, например триалкилфосфины R3P, кислоты типа RP(OH)2 (R органический радикал). Часто к фосфорорганическим соединениям относят также соединения, в которых атом Р связан с углеродом через… … Энциклопедический словарь
фосфорорганические соединения - fosforo organiniai junginiai statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Organiniai junginiai, kuriuose fosforo atomas yra tiesiog susijungęs su anglies atomu arba susijungęs su molekulės organine dalimi (per deguonies, azoto, sieros… … Ekologijos terminų aiškinamasis žodynas - содержат в молекуле атом фосфора, связанный с углеродом, напр. триалкилфосфины К3Р, кислоты типа RP(OH)2 (R органич. радикал). Часто к Ф. с. относят также соед., в к рых атом Р связан с углеродом через атомы О, N или S, напр. нуклеиновые кислоты … Естествознание. Энциклопедический словарь
ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - фосфорорганические соединения, группа производных эфиров фосфорных кислот. Различают Ф. с. контактного и системного действия. Последние нестойки во внешней среде, многие из них обладают высокой токсичностью для животных и человека (токсичность… … Ветеринарный энциклопедический словарь
ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ ПЕСТИЦИДЫ - см. ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ ПЕСТИЦИДЫ (ФОП). Физико химические свойства. Фосфорорганические соединения (ФОС) это большая группа пестицидов различного назначения (акарицидов, инсектицидов, фунгицидов, нематоцидов, гербицидов, дефолиантов). Для борьбы с … Болезни рыб: Справочник
- (в западной литературе именуемые Н фосфонатами) класс фосфорорганических соединений, содержащие фосфорильную группу (P=O), связанную с атомом водорода. Представляют собой эфиры кислот трёхвалентного фосфора: гипофосфиты, фосфиты, фосфониты … Википедия
Однако интенсивному развитию исследований по химии ФОС послужили работы Михаэлиса и А.Е. Арбузова.
В 1903 и 1915 г.г. Михаэлис опубликовал фундаментальные работы по синтезу амидированных производных фосфорной, фосфиновой и тиофосфор- ной кислот. Открытая реакция Михаэлиса-Беккера дала возможность получать эфиры алкилфосфоновых кислот из галоидалкилов и диалкилфосфитов.
А.Е. Арбузов открыл новый путь получения соединений пятивалентного фосфора из эфиров кислот трехвалентного фосфора, который получил название «перегруппировки Арбузова». Способ синтеза эфиров фосфорной кислоты был опубликован А.Е. Арбузовым в 1906 г. Это легло в основу химии органических соединений и послужило широкому синтезу многих высокоактивных ингибиторов ХЭ, которые нашли широкое применение в качестве пластификаторов для пластмасс и резины, экстрагирующих веществ, антиоксидантов для смазочных масел, флотоагентов в горнорудной промышленности, лекарственных средств. Наибольшее применение органические соединения фосфора различной структуры находят в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов, акарицидов, фунгицидов и регуляторов роста растений.
Изучение механизма действия ФОС начато в Германии с 1938 г. Параллельно аналогичные исследования проводились в Англии Эдрианом, Фельдбергом, Килби и др., в Советском Союзе - А.Г. Генецинским.
Поскольку первые созданные ФОС оказались чрезвычайно токсичными и опасными для теплокровных животных и человека, это побудило к изысканию новых соединений с избирательной токсичностью и исследованию их механизма токсического и селективного действия, метаболизма, изысканию средств антидотной терапии.
Из многих тысяч синтезированных в последнее время ФОС большая часть синтезирована в Советском Союзе в лабораториях А.Е. Арбузова и Б.В. Арбузова (октаметил, дитио, хлорофос и др.), М.И. Кабачника (М-74, М-81,
Р-2 и др.), Н.Н. Мельникова (меркаптофос, метилмеркаптофос, тиофос, ме- тафос, карбофос, фосфамид и др.). Существенный вклад в изучение механизма биологической активности ФОС, закономерностей антихолинэстеразной активности внесен М.И. Кабачником и его сотрудниками. Систематическое и плодотворное изучение вопросов токсикологии и механизма токсического действия ФОС проводится в лабораториях М.Я. Михельсона, К.С. Шадурско- го, С.Н. Голикова, В.И. Розенгарта, Ю.С. Кагана, Ю.И. Кундиева и др.
Химическое строение большинства ФОС может быть выражено общей схематической формулой:
R1 O(S)
\ //
P / \
R2 X
где R1 и R2 - одинаковые или различные алкильные, алкоксильные, алкила- минные, арильные или арилокси группы.
По химическому строению ФОП можно разделить на 5 групп: производные фосфорной, тиофосфорной, дитиофосфорной, пирофосфорной и фосфоновых кислот.
В зависимости от различия в фосфорной группе ФОП выделяют 3 основные группы соединений: фосфаты (без атома серы), фосфоротиоаты (с одним атомом серы) и фосфородитиоаты (с двумя атомами серы).
В настоящее время известны десятки тысяч отдельных ФОС, их число возрастает с каждым днем и дать их полный перечень не представляется возможным.
ФОС могут находиться в различном агрегатном состоянии. Большинство из них представляют собой маслянистую жидкость или кристаллический порошок, нерастворимы либо плохо растворимы в воде и хорошо растворимы в органических растворителях. Многие из них имеют неприятный специфический запах. Плотность ФОС находится в пределах 1,1-1,7.
Среди ФОС имеются вещества с различной степенью летучести. К веществам, обладающим очень высокой летучестью (насыщающая концентра-
ция больше 10 мг/м), относятся димефокс, ДДВФ, фосдрин, тионовый изомер метилмеркаптофоса, тимет, зарин, ронелл и др. Летучесть в данном ряду
о
ФОС составляет 925; 145; 27; 23,3; 12,4; 12; 11 мг/м соответственно. К веществам с относительно высокой летучестью (1-10 мг/м) относятся зоман, октаметил, табун, тиоловый изомер меркаптофоса, препарат М-81, меркапто- фос, ТЭПФ, карбофос, диазинон и др. Летучесть их составляет 10; 9,5; 6; 4,5; 4; 3,67; 2,5; 2,26; 1,39 мг/м соответственно. ФОС со средней летучестью (0,1 мг/м3) являются метилнитрофос, байтекс, параоксон, фосфамидон, мета- фос, хлорофос, фосфамид и др., их летучесть составляет 0,82; 0,46; 0,41; 0,18; 14; 0,11; 0,11 мг/м соответственно. Низкой степенью летучести (менее 0,1
о
мг/м) обладают паратион, хлортион, дикаптон, тритион, гузатион, фенкап- тон и др., их летучесть - 0,09; 0,07; 0,05; 0,0057; 0,0042; 0,00085 мг/м3 соответственно. Следует отметить, что с возрастанием температуры летучесть ФОС значительно увеличивается.
ФОС достаточно стабильны при нейтральной pH, легко гидролизуются в щелочных растворах (pH 8,0 и выше), в меньшей степени в кислых растворах (при pH 2,0 и ниже). Фосфороамидаты гидролизуются в ходе катализируемой кислотой реакции даже при pH 4,0-5,0 и после образования кислоты разложение ускоряется из-за автокатализа. На скорость гидролиза оказывают влияние такие факторы, как характер заместителей в молекуле ФОС, катализаторы (азотсодержащие соединения, гидроксамовые кислоты, хлор, медь и др.), растворители, изменение температуры и pH.
При хранении, нагревании и перегонке некоторые ФОС способны к изомеризации. В результате изомеризации образуются продукты, которые более токсичны, чем исходное вещество. Токсикодинамика ФОС Механизм взаимодействия антихолинэстеразных соединений детально изучен. ФОС проявляют свое токсическое действие в результате того, что
имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ - АХ (как стериохимически, так и по реакционной способности). При достижении активного участка ХЭ их взаимодействие с ферментом сводится к фосфорилированию (или карбамилированию) гидроксила серина.
В общем виде реакцию АХ под действием АХЭ можно представить в виде последовательного процесса: активный фермент обратимо реагирует с АХ, в результате чего образует комплекс субстрат - фермент. В этом комплексе связь между ферментом и субстратом осуществляется не только за счет взаимодействия эстеразного центра с углеродом карбамильной группы АХ, но также за счет притяжения катионной головки АХ к анионному центру и взаимодействия неполярных групп субстрата с гидрофобными участками активного центра. Распад комплекса фермент - субстрат с образование продуктов реакции происходит в два этапа. На первом этапе ацетильный остаток субстрата присоединяется к ферменту, замещая содержащийся в нем протон, а остаток холина отщепляется в виде свободного холина. Далее следует де- ацетилирование эстеразного участка фермента с восстановлением его первоначальной структуры и образованием уксусной кислоты. Схематически это выглядит следующим образом:
O O
HE + RO - C - CH3 ^ E - C - CH3 + ROH
Фермент АХ Ацетилированный
холин - фермент
Различие во взаимодействии ХЭ с АХ и ФОС заключается в том, что в первом случае образуется ацетилированный фермент - весьма непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ФОС с ХЭ, эстеразный центр прочно связывается с остатком фосфорной кислоты, что приводит к образованию чрезвычайно устойчивого к гидролизу фосфорилиро- ванного фермента, неспособного реагировать с молекулами АХ и потому утратившему свою основную каталитическую функцию. Блокирование
ХЭ ФОС осуществляется в две фазы. В первой фазе подавление фермента обратимо. И только через определенный промежуток времени наступает вторая фаза. Первая фаза начинается сразу после контакта ингибитора с ферментом. Переход от обратимого ингибирования к необратимому происходит постепенно и зависит от температуры, строения и концентрации ингибитора.
Фосфорилирующая способность ФОС зависит от прочности эфирной связи фосфора с кислотным остатком и от дефицита электронов вокруг атома фосфора. Важное значение имеют стерические факторы и гидрофобные взаимодействия. Гидролиз фосфорилированной ХЭ происходит очень медленно. При этом устойчивость фосфорилированной ХЭ к гидролизу зависит от характера алкоксигрупп, связанных с фосфором. Легче всего происходит гидролиз в случае угнетения ХЭ диметиловыми эфирами кислот фосфора, значительно труднее - после воздействия диэтиловых, которые практически необратимо угнетают ХЭ диизопропиловые эфиры.
В связи с тем что ХЭ и ХР имеют в своем строении много общего, в механизме действия антихолинэстеразных соединений определенное значение может иметь их взаимодействие не только с ферментом, но и с ХР. При этом некоторые ФОС (фосфакол, ДФФ, паратион, армии и др.) могут проявлять как возбуждающее, так и блокирующее действие на ХР.
Для взаимодействия ФОС с ХР необязательно наличие в них катионной группы, определяющей возможность реакции с анионным пунктом рецептора. Блокирующее действие на ХР таких веществ, как диизопропилфторфос- фат, армии, фосфакол, связанно, по-видимому, с их взаимодействием с эсте- рофильным участком ХР. Влияние на Н-холинореактивные системы проявляется главным образом в случае введения больших доз этих препаратов.
Взаимодействие ФОС с ХЭ представляет собой реакцию фосфорилиро- вания, которую можно изобразить схематически:
EH + (RO^P(O)X^ (RO)2P(O)E + XH, где
EH - активная холинэстераза (механизм взаимодействия ХЭ и ФОС описан выше).
Сопоставление данных об антихолинэстеразной активности ФОС in vitro с их токсичностью и антихолинэстеразными свойствами in vivo показывает, что между этими свойствами не всегда имеется прямая зависимость. Это касается в первую очередь тиофосфатов (фосфоротиоатов). Например, такие тиофосфаты, как тиофос, карбофос, ЭПН, не вызывают угнетение холинэсте- разы in vitro, однако эти соединения отличаются выраженными антихолинэстеразными свойствами in vivo и высокой токсичностью.
Относительная токсичность всех исследуемых препаратов была выше, чем следовало бы предположить на основании данных об антихолинэстеразной активности in vitro и in vivo. Отсутствие строгой зависимости между ан- тихолинэстеразным действием in vitro и токсичностью свидетельствует о том, что в организме они превращаются в более активные антихолинэстераз- ные вещества.
При дермальном пути поступления ФОС, как и при пероральном, максимальное снижение активности ХЭ проявляется в первые сутки. Однако угнетение фермента нарастает медленнее, а активность энзима начинает восстанавливаться и достигает нормы несколько позже, чем при пероральном поступлении. Наблюдаемое более продолжительное изменение активности ХЭ при дермальном пути поступления связано с депонированием вещества в липоидах кожи и постепенным высвобождением из «депо».
Однако для некоторых соединений, например дифоса (абат), токсическое действие препарата больше выражено при дермальном пути поступления, чем пероральном. Это связано с тем, что дифос легко всасывается через неповрежденную кожу.
В большинстве случаев токсичность при ингаляционном поступлении ФОП в организм выше, чем при введении этой же дозы перорально.
Несмотря на количественные различия эффектов ингаляционного и пе- рорального действия, часто наблюдается их качественная однонаправленность, выражающаяся в сходстве изменений органов и биохимических показателей подопытных животных.
На высоких уровнях воздействия любая зависимость доза - эффект может быть представлена экспоненциальной кривой. В динамике эффективных доз более низкого уровня наблюдаются различные вариации, которые, однако, всегда сводятся к S-образным либо экспоненциальным кривым.
При пероральном поступлении ФОС более обоснованной является S- образная зависимость «доза - эффект», так как форма этой кривой отражает эффективную детоксикацию токсина в печени при воздействии малых доз. При ингаляционном пути поступления более оправданной будет экспоненциальная зависимость, так как препарат попадает непосредственно в кровь, поэтому даже малые дозы вызывают заметное угнетение ХЭ и АХЭ.
При однократном воздействии независимо от пути поступления в организм существует зависимость доза - эффект. Чем выше доза антихолинэсте- разного вещества, тем больше степень ингибирования АХЭ нервной ткани и выраженности интоксикации. Ингибирование АХЭ эритроцитов при воздействии одной и той же дозы вещества может существенно изменяться от ингибирования АХЭ нервной ткани. Влияние на ХЭ плазмы и внутренних органов (печень, почки, селезенка, сердце, мышцы) также зависит от дозы. Однако между степенью ингибирования активности холинэстеразы в различных биосубстратах существует диспропорция, в некоторых случаях значительная. Для отдельных веществ ХЭ плазмы более чувствительна к ингибированию, чем АХЭ эритроцитов, однако чаще наблюдается обратная зависимость.
Степень ингибирования активности ХЭ плазмы не всегда соотносится с тяжестью интоксикации. Типичная холинергическая интоксикация отмечается только при значительном ингибировании АХЭ нервной ткани.
Некоторые фосфорорганические инсектициды оказывают ингибирующее действие на карбоксилэстеразы тканей (например, малатион) в дозах, которые ниже уровней, влияющих на АХЭ и ХЭ. В связи с этим первичное ингибирование карбоксиэстераз может потенцировать токсичность веществ для теплокровных животных, детоксикация которых обычно осуществляется эс- теразами тканей.
Признаки интоксикации ФОС могут развиваться сразу или спустя несколько часов после воздействия. Для более липофильных соединений, которые требуют метаболической активации, симптомы интоксикации развиваются медленно и могут сохраняться несколько суток. Клиника острой интоксикации ФОС включает мускариноподобные и никотиноподобные нарушения, изменения со стороны центральной нервной системы и дыхания.
В зависимости от структуры вещества, скорости и направленности метаболизма может изменяться выраженность тех либо других нарушений центральной нервной системы.
Первые признаки холинергических симптомов в большинстве случаев появляются тогда, когда активность АХЭ в крови снижается до 50%. Общепризнано, что ингибирование активности АХЭ и ХЭ крови на 75% является индикатором опасности и требует принятия срочных мер по устранению воздействия вещества. Ингибирование активности АХЭ на 25-30% является пороговым эффектом, при котором отсутствуют какие-либо вредные последствия для здоровья. Активность ХЭ крови восстанавливается медленно и зависит от величины дозы и пути поступления. Однако такая зависимость между степенью ингибирования АХЭ и клиническими симптомами интоксикации наблюдается не всегда.
Общим в действии многих ФОС как в остром, так и хроническом опытах является зависимость доза - эффект.
С увеличением дозы вводимого вещества усиливается эффект независимого от пути поступления в организм. С нарастанием эффекта в антихоли- нэстеразные механизмы вовлекается все большее количество
физиологических систем. Степень выраженности ингибирования при введении одних и тех же доз зависит от видовой чувствительности животных. Вещества с большим антихолинэстеразным эффектом in vitro проявляют токсическое действие в первые часы после введения вещества. Для веществ с менее выраженными антихолинэстеразными свойствами in vitro, а также веществ, требующих предварительной активации (тионофосфаты), токсическое действие и антихолинэстеразный эффект проявляются в более поздние сроки.
При субхроническом и хроническом действии ФОС зависимость между степенью ингибирования активности ХЭ крови и тяжестью интоксикации может не сохраняться.
В некоторых случаях при повторном воздействии ФОС активность АХЭ эритроцитов угнетена почти на 100% без появления признаков интоксикации или без какой-либо связи с имеющимися симптомами, возникшими после облучения первой дозы вещества. Одной из причин такой реакции АХЭ эритроцитов на повторное воздействие ингибитора ХЭ является чрезвычайно низкая скорость восстановления ее активности.
При хроническом воздействии многих ФОС не отмечается корреляции между уровнем ХЭ крови и тканей. В различных тканях может наблюдаться разнонаправленный эффект (снижение или повышение активности ХЭ). В некоторых случаях наблюдаются фазовые изменения активности ХЭ крови и тканей. В восстановительном периоде иногда активность ХЭ в исследуемых биосубстратах подопытных животных выше, чем в контроле.
В условиях применения ФОС в сельском хозяйстве характерен прерывистый режим воздействия их на организм рабочих. Выяснение особенностей антихолинэстеразного действия ряда ФОС (афоса, циклофоса, рицида-П, ге- терофоса и др.) при мотонном и прерывистом режимах воздействия показало, что при прерывистом влиянии независимо от пути поступления в организм исследованные препараты оказывают менее выраженный антихолинэстеразный эффект, чем при монотонном.
Гистоморфологические и патобиохимические изменения во внутренних органах и головном мозге были выражены в меньшей степени, а восстановление активности холинэстеразы и нарушенных физиологических функций организма происходило быстрее при прерывистом воздействии, чем при монотонном.